索托拉西布联合多西他赛治疗KRAS G12C突变肺腺癌克服索托拉西布单药耐药性

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索托拉西布联合多西他赛治疗KRAS G12C突变肺腺癌克服索托拉西布单药耐药性

既往研究表明，索托拉西布治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者达到肿瘤缓解。然而，KRAS G12C突变通常会伴随TP53、STK11和KEAP1突变，这些突变与较差的预后相关，即使是索托拉西布单药治疗也是。本文报告了一例伴有KRAS G12C、TP53和STK11突变的转移性NSCLC患者，经索托拉西布单药治疗未达到缓解。后续采用索托拉西布联合多西他赛治疗疗效显著。本病例将进一步支持索托拉西布联合化疗治疗具有共突变的KRAS G12C突变NSCLC的研究。

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是NSCLC常见的驱动因素之一，出现在高达30%的肺腺癌中。约13%的肺腺癌患者存在KRAS G12C突变。这种突变会导致KRAS蛋白的活性异常，引发致癌通路异常激活和细胞不受控制生长。

索托拉西布作为一种不可逆KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C的非活性GDP结合，从而阻断下游信号的激活，达到抗癌效果。在CodeBreaK 100 II期临床试验中，索托拉西布在既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中显示出良好的疗效，客观缓解率为37.1%，中位缓解持续时间为11.1个月，80.6%的患者达到了疾病控制。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。69.8%患者发生治疗相关不良事件，19.8%患者发生≥3级不良事件。在CodeBreaK 200 III期试验中，索托拉西布与多西他赛相比，显著改善PFS(5.6个月 vs 4.5个月），并且严重不良事件发生率更低。基于以上结果，2021年5月，FDA批准索托拉西布用于既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。

尽管在CodeBreaK 100试验中，客观缓解率为37.1%，但索托拉西布耐药性仍然是一个挑战。通过联合治疗提高其疗效可能是一个解决方案。但索托拉西布联合免疫检查点抑制剂使用已显示出肝毒性，正在探索联合化疗等替代疗法。本文介绍了一例KRAS G12C突变转移性NSCLC病例，通过索托拉西布联合多西他赛治疗克服索托拉西布单药治疗的耐药性。

病例报告

一名62岁的女性吸烟患者，患有高血压。在交通事故后偶然发现右肺有一个8.5 cm的结节，并伴有纵隔转移性淋巴结肿大（图1(A))。脑部MRI显示左顶叶有一个4.1 cm的转移性肿瘤（图1(B))。临床分期为IVB期（cT4N2M1c），癌胚抗原（CEA）水平为141.37 ng/ml。支气管镜活检，病理报告显示为腺癌，免疫组化TTF-1阳性。

手术切除枕部肿瘤后确诊转移性腺癌，免疫组化检测显示TTF-1阳性，提示肺源性。下一代测序（NGS）发现KRAS G12C和TP53 E294突变，以及CCND1和FGFR1基因扩增。PD-L1 0%表达。

患者经肿瘤手术切除后接受全脑放疗，随后接受化疗（培美曲塞、顺铂）和抗血管生成剂（贝伐珠单抗）联合治疗。经过四个月和六个治疗周期后，胸部CT显示肿瘤有所缩小（图1(C))；然而，在13个治疗周期后，疾病进展（图1(D))，CEA水平升至317.98 ng/ml。2022年11月的脑部MRI检查显示疑似疾病复发（图1(E))，因此进行了第二轮全脑放疗。

根据初始NGS结果，开始使用索托拉西布（960 mg/d）治疗。尽管在3个月后胸部CT显示疾病稳定（图1(F))，2023年3月脑MRI显示有明显的多发性脑转移灶（图1(G)），CEA水平仍维持在303.46 ng/ml。

后续治疗包括免疫治疗（帕博利珠单抗）联合化疗（吉西他滨），但4个月后观察到肺部肿瘤进展（图1(H))。支气管镜活检，再次证实为免疫组化TTF-1阳性肺腺癌。然而，由于组织样本量不足以进行NGS，最终选择液体活检。2023年6月的脑部MRI检查显示，患者多发脑转移灶且病灶大小持续增长（图1(I))，因此需要进行第三次全脑放疗。

血清液体活检证实KRAS G12C和TP53 E294突变持续存在，CCND1和FGFR1扩增以及新发现的STK11 Q137突变。随后，患者开始接受索托拉西布（960 mg/d）联合多西他赛治疗。经过三个月的联合治疗后，胸部CT（图1(J))显示肿瘤部分缓解，肿瘤显著缩小，持续了11个月。尽管脑部MRI仍显示多处转移，但疾病保持稳定（图1(K))。患者的CEA水平降至85.57 ng/ml。索托拉西布联合多西他赛治疗不良反应仅发生轻度指尖麻木。

讨论

索托拉西布为一种针对KRAS G12C突变的抑制剂，已在临床显示出显著疗效。然而，TP53、STK11和KEAP1等共突变的存在通常会降低索托拉西布单药治疗的疗效。这些突变与肿瘤侵袭性、免疫应答受损和耐药机制相关，使得治疗策略复杂化，从而导致此类共突变患者的结局较差。STK11和KEAP1的共突变与较差的结果相关，包括较短的总生存期和有限的治疗疗效。在本病例中，索托拉西布单药治疗的PFS约为5个月，短于CodeBreak 100试验中的PFS（6.3个月）。在索托拉西布单药治疗后，通过液体NGS活检发现，患者存在KRAS G12C、TP53 E294、STK11 Q137突变，以及CCND1和FGFR1的扩增。这些共突变的存在可能是导致索托拉西布单药治疗时PFS较短的原因之一。

部分研究探索了索托拉西布联合其他治疗方式增强索托拉西布单药的疗效或克服KRAS G12C突变NSCLC的耐药性。然而，索托拉西布与免疫疗法联合使用可能会导致一些患者出现严重的肝毒性。另一种探索方法是将索托拉西布联合化疗治疗KRAS G12C突变NSCLC。本病例显示，对于对索托拉西布单药治疗未达到缓解的患者，索托拉西布联合多西他赛可以实现部分缓解，并且疾病控制效果可持续超过11个月。这些发现强调了联合疗法在改善KRAS G12C突变NSCLC患者预后方面的潜力。鉴于耐药性问题的挑战，索托拉西布联合化疗药物应成为当前临床研究的重点，以提高KRAS G12C突变NSCLC患者生存获益并优化其治疗策略。

结论

索托拉西布仍然是KRAS G12C突变NSCLC的关键治疗方案；然而，其疗效通常受到TP53、STK11和KEAP1等共突变的影响，导致预后不良。在这种情况下，索托拉西布联合多西他赛治疗更有希望显著延长生存期和实现持久缓解。KRAS G12C突变NSCLC的治疗，未来应考虑采用靶向治疗联合化疗或免疫治疗相结合的个性化治疗方案，以克服耐药机制及更好的患者预后。