KRAS抑制剂耐药机制和联合方案，索托拉西布、阿达格拉西布等六款KRAS G12C靶向药疗效对比分析，疾病控制率可高达100%，附老挝卢修斯仿制药购买方式和代购渠道

如需购买请加微信：zhikang161218，备用微信：zhikang1218

KRAS抑制剂耐药机制和联合方案，索托拉西布、阿达格拉西布等六款KRAS G12C靶向药疗效对比分析，疾病控制率可高达100%，附老挝卢修斯仿制药购买方式和代购渠道

1982 年，RAS 基因家族中的 HRAS 和 KRAS 被发现，成为首批人类癌症基因。在 RAS 基因家族（由 HRAS、NRAS 和 KRAS 组成）中，KRAS 是最常发生突变的癌基因之一，约占所有 RAS 突变的 80%。并且，RAS 突变具有显著的组织特异性，结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌等常见且致命的癌症类型，都与 KRAS 突变密切相关 。

RAS 蛋白作为致癌信号通路的关键调节因子，其下游效应因子如 BRAF、AKT1/2、MEK1/2 和 PIK3CA 等频繁出现致癌驱动突变，这突显了 RAS 在癌症驱动过程中的重要作用，也促使人们积极寻找有效的 RAS 抑制剂。然而，由于 RAS 蛋白表面缺乏深的疏水口袋，且对 GTP 具有极高亲和力，长期以来 RAS 被认为是 “不可成药” 的靶点。

直到 2013 年，Shokat 及其同事发现了 KRAS 上一个可成药口袋，这一发现为 KRAS G12C 抑制剂的研发铺平了道路。2021 年和 2022 年，美国 FDA 分别批准了首款共价结合的 KRAS G12C 抑制剂索托雷塞（索托拉西布，AMG510，sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）。

一、KRAS G12C 抑制剂的发展历程

最初，Kobe 0065 和 SML - 8731 的发现开始挑战 RAS “不可成药” 的观点，但它们都未能进入临床评估阶段。2013 年，Shokat 等人筛选出能与突变型 KRAS G12C 的半胱氨酸共价结合的抑制剂，开发出的化合物 12 虽效力较低，但对 KRAS G12C 突变癌细胞表现出选择性抑制作用，证明了 KRAS 可以成药。

老挝卢修斯索托拉西布Sotorasib

老挝版卢修斯阿达格拉西布

对化合物 12 进行化学修饰后，ARS - 853 在体外展现出更强的细胞活性，随后的 ARS - 1620 在体内具有更强活性和口服生物利用度。

索托雷塞（Sotorasib，AMG510）是首个进入临床评估的 G12C 靶向抑制剂。在 CodeBreaK 100 试验中，其在晚期 KRAS G12C 突变实体瘤患者中，确认的客观缓解率（ORR）达 32.2% ，88.1% 的患者病情得到控制（DC），基于此，2021 年 5 月索托雷塞获美国 FDA 加速批准用于治疗局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变的 NSCLC。但在 3 期临床试验 CodeBreaK 200 中，与多西他赛相比，索托雷塞在总生存期方面未显示显著改善，2024 年美国 FDA 拒绝给予其完全批准。

阿达格拉西布（adagrasib，MRTX849）于 2018 年开启临床评估，在 NSCLC 治疗方面展现积极成果，ORR 达 42.9%，DC 为 86%，PFS 为 6.5 个月，OS 为 12.6 个月，2022 年 12 月获美国 FDA 加速批准用于治疗 NSCLC。

二、多款 KRAS G12C 抑制剂疗效对比

divarasib

作为颇具潜力的 KRAS G12C 抑制剂，其治疗患者的 ORR 为 53.4%，高于索托雷塞或阿达格拉西布治疗患者的 ORR（28.1% - 43%）；在 NSCLC 患者中，使用 divarasib 治疗的 PFS 延长至 13.1 个月，比索托雷塞或阿达格拉西布治疗多 6 个月。

D3S - 001

新一代结合 GDP 的 KRAS G12C 抑制剂，能更快与靶点结合，在体外已显示出增强的抑制效果，目前正在进行 1/2 期临床试验。

BBO - 8520

对结合 GDP 和结合 GTP 的 KRAS G12C 均具有选择性活性，对促进 GTP - KRAS G12C 形成的信号活动不太敏感，已进入针对转移性 KRAS G12C 突变肿瘤的临床评估阶段。

RMC - 6291

独特的 KRAS G12C（ON）抑制剂，先与亲免蛋白亲环素 A（CYPA）形成二元复合物，再与 GTP - KRAS G12C 形成三元复合物，阻碍 KRAS 与效应蛋白的结合及激活，正在进行单药 1 期临床试验以及与其他药物联合使用的试验。

格索雷塞 D-1553

用于治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 NSCLC、结直肠癌等多种癌症，已获批上市。在经抗 PD-(L) 1 治疗和含铂化疗后的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）为 50%，疾病控制率（DCR）为 89%；在脑转移的 3 例患者中，疾病控制率高达 100%。

格来雷塞 JAB-21822 联合 JAB-3312

格来雷塞是口服 KRAS G12C 抑制剂，JAB-3312 是 SHP2 的口服选择性变构抑制剂。联合用药的客观缓解率 ORR 达到了 65.5%，疾病控制率达到了 100%；格来雷塞 800mg/d 联合 JAB-3312 2mg（给药一周间歇一周）剂量组中的患者 ORR 达到了 86.7%。

三、耐药机制

使用 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者中，耐药机制复杂多样，可分为原发性、获得性和适应性耐药。

原发性耐药

发生率为 9% - 24%，如 KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的同时发生突变与疾病早期进展和较差临床结果相关，KEAP1 突变是治疗反应不佳的标志物。

获得性耐药

多数最初有反应的患者约 4 - 6 个月后产生耐药。包括 KRAS 发生新突变（如 KRAS R68S、KRAS H95D/G/N/R 等）、KRAS G12C 扩增、同源 RAS 亚型突变（如 NRAS Q61K/L/R 和 HRAS G13V）、下游效应分子突变（如 BRAF V600E、MAP2K1 突变等）、RTKs 突变或扩增（如 EGFR 和 MET）等。

适应性耐药

肿瘤细胞通过反馈机制或蛋白质水平的翻译后失调来规避治疗，如通过激活上游信号重新激活 MAPK 通路（如 EGFR、FGFR1 过表达）、上皮 - 间充质转化（EMT）、肺腺癌向鳞状细胞癌表型转变（AST）等。

四、联合治疗方案

RAS 通路相关信号联合疗法

EGFR 抗体联合

在 CRC 治疗中，KRAS G12C 抑制剂与 EGFR 抗体（如西妥昔单抗、帕尼单抗）联合可提升疗效，如阿达格拉西布与西妥昔单抗联合使 CRC 患者 ORR 从 18.6% 提升至 46.4%。

MEK、EGFR 与 KRAS G12C 抑制剂联用

索托雷塞与 MEK 抑制剂曲美替尼以及 EGFR 抗体帕尼单抗联合使用，在非小细胞肺癌和结直肠癌患者中取得一定疗效。

其他 RTK 靶点联合

抑制 MET、AXL 等 RTK 与 KRAS G12C 抑制剂联合可使细胞重新敏感。

靶向 SOS1

SOS1 抑制剂与 KRAS G12C 抑制剂联合可抑制肿瘤生长。

靶向 SHP2

SHP2 抑制剂与 KRAS G12C 抑制剂联合能抑制 RAS 通路，但存在耐受性问题。

多种 RAS 抑制剂联合

探索多种 RAS 抑制剂与 KRAS G12C 抑制剂联合使用的效果。

FTIs 联合

索托雷塞与 FTI 替吡法尼联合可提高 KRAS G12C 抑制剂的疗效。

细胞周期控制蛋白靶向

抑制 CDK4/6、极光激酶 A（AURKA）等细胞周期调节因子可增强 KRAS G12C 抑制剂的疗效。

免疫相关联合疗法

免疫疗法与 KRAS G12C 抑制剂联合，如抗 PD - 1/PD - L1 疗法与 KRAS G12C 抑制剂联合，以及 KRAS G12C 抑制剂、抗 PD - 1 药物和 SHP2 抑制剂三联疗法，有望诱导抗肿瘤免疫反应。

化疗相关联合疗法

17 项临床试验正在评估化疗与 KRAS G12C 抑制剂联合使用的效果，临床前研究表明联合使用可更好地抑制肿瘤生长。

随着众多 KRAS 抑制剂的研发和临床试验推进，虽然耐药性仍是重大挑战，但联合治疗方案展现出了改善患者治疗结果的潜力。未来，有望涌现更多 KRAS 靶点抑制剂及联合治疗方案，为 KRAS 突变患者带来更多希望。

附老挝卢修斯索托拉西布Sotorasib、阿达格拉西布仿制药购买方式和代购渠道

据悉，索托拉西布Sotorasib、阿达格拉西布的仿制药已在老挝正式上市。对于需要购买此药的患者来说，现在有了更多的选择。若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。仿制药为那些寻求更经济、有效治疗方案的患者带来了希望。

 印孟康海外药品代购平台提供老挝索托拉西布Sotorasib、阿达格拉西布仿制药代购服务，上海、北京、深圳、广州、杭州、合肥、天津、成都、武汉、苏州、南京、福州、济南、郑州、长春、东莞、青岛、石家庄、大连、山西等国内城市都可以通过海外药品代购网站联系我们购买老挝索托拉西布Sotorasib、阿达格拉西布仿制药。

 "印孟康海外药品代购网”发掘国际肿瘤药、抗癌靶向药新药动态，为国内患者提供全球已上市印度、孟加拉、老挝仿制药、日本处方药、土耳其药、俄罗斯药代购和咨询服务，更多问题，请咨询海外药品代购网医疗顾问，微信zhikang161218