洛拉替尼/劳拉替尼耐药后怎么办？第四代ALK抑制剂NVL-655，有效且安全！孟加拉/老挝已批准仿制药上市

如需购买请加微信：zhikang161218，备用微信：zhikang1218

洛拉替尼/劳拉替尼耐药后怎么办？第四代ALK抑制剂NVL-655，有效且安全！孟加拉/老挝已批准仿制药上市

劳拉替尼（洛拉替尼）作为第三代 ALK 抑制剂，对第一代和第二代 ALK 抑制剂治疗后产生耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著疗效。

然而，部分患者在使用劳拉替尼一段时间后会出现耐药情况，这给治疗带来了新的挑战。美国麻省总医院的研究显示，劳拉替尼耐药的 ALK 阳性肺癌患者中，50% 的继发耐药患者检出 ALK 复合突变，这是劳拉替尼的主要耐药机制之一。

孟加拉版劳拉替尼

劳拉替尼耐药现状

第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼于 2018 年获批上市。劳拉替尼对 ALK 激酶的抑制活性更强，且能有效克服一、二代 ALK 抑制剂耐药后的多种突变。

III 期 CROWN 研究表明，劳拉替尼一线治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌患者，显著降低了 72% 的疾病进展或死亡风险，1 年无进展生存率高达 78.1% ，在脑转移患者中，颅内客观缓解率达到 66% ，对中枢神经系统的保护作用显著，成为 ALK 阳性肺癌患者的重要治疗选择。

尽管劳拉替尼疗效显著，但耐药问题仍不可避免。劳拉替尼的耐药机制较为复杂，主要包括 ALK 基因的二次突变、旁路信号通路激活以及肿瘤表型转化等。

ALK 基因的二次突变，如 G1202R 突变，会降低劳拉替尼对 ALK 激酶的亲和力，使药物无法有效抑制肿瘤细胞的生长；

旁路信号通路激活，如 EGFR、KRAS 等信号通路的异常激活，可绕过 ALK 信号通路，导致肿瘤细胞继续增殖；

肿瘤表型转化，如从腺癌转化为小细胞肺癌，会使肿瘤细胞对 ALK 抑制剂的敏感性降低。

患者使用劳拉替尼的耐药时间存在个体差异，平均耐药时间在 12 - 24 个月左右。耐药后，患者的病情会出现不同程度的进展，如肿瘤增大、转移灶增多，脑转移患者的脑部病灶也可能迅速恶化，严重影响患者的生存质量和生存期，给临床治疗带来了极大的挑战。

老挝版劳拉替尼

传统应对方法及局限

当劳拉替尼出现耐药后，临床医生往往会先考虑换药，尝试使用其他 ALK 抑制剂，如克唑替尼、塞瑞替尼等。这是因为不同代次的 ALK 抑制剂对 ALK 靶点的结合方式和抑制能力有所差异，部分患者在更换药物后，可能会重新获得对肿瘤细胞的抑制效果。

以克唑替尼为例，虽然它是第一代 ALK 抑制剂，对劳拉替尼耐药后的部分突变株可能仍有一定的抑制活性 ，但总体来说，对于劳拉替尼耐药后常见的 G1202R 等突变，克唑替尼的疗效有限，且容易再次耐药，患者的无进展生存期较短。

化疗也是劳拉替尼耐药后的一种选择，劳拉替尼耐药后的细胞株对这些化疗药物的敏感性有所增强 ，尤其是多西他赛，在一些小规模的研究中显示出较好的治疗反应。

然而，化疗药物缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，导致患者出现严重的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，严重影响患者的生活质量，且长期化疗还可能导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。

联合治疗也是临床尝试的方向之一，例如劳拉替尼联用 P53 蛋白激活剂 APR - 246。当劳拉替尼耐药且伴有 TP53 突变时，APR - 246 可以激活 P53 蛋白，恢复其对肿瘤细胞的调控功能，与劳拉替尼协同作用，逆转耐药情况 。但这种联合治疗方案目前还处于研究阶段，适用人群有限，且药物的相互作用和安全性还需要进一步验证，尚未能广泛应用于临床。

第四代 ALK 抑制剂 NVL - 655

在传统治疗方法面临诸多局限的情况下，第四代 ALK 抑制剂 NVL - 655 的出现，为劳拉替尼耐药患者带来了新的曙光。

它是 Nuvalent 公司研发的新型 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，专门针对一、二、三代 ALK 抑制剂耐药后的患者，尤其是对劳拉替尼耐药后出现的 G1202R 等单一和复合耐药突变具有很强的抑制活性。

临床前研究表明，NVL - 655 不仅能有效抑制多种 ALK 融合、激活改变和耐药性突变，对含有 ALK G1202R 突变（这种突变对多种 ALK - TKI 耐药）的脑转移瘤也具有较高的颅内活性，其对 ALKG1202R 单一和复合突变的效力比已获批的 ALK TKI 提高了≥100 倍 。

在动物研究中，每日两次口服 1.5mg/kg 的 NVL - 655 治疗，可使 G1202R/L1196M 突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小，而洛拉替尼（每日两次口服 10mg/kg，近似于人体剂量 100mg，每日一次）治疗只能起到一定的抑制作用，小鼠肿瘤仍然增长，充分展示了 NVL - 655 在克服耐药方面的强大潜力。

作用机制

NVL - 655 通过独特的分子结构，与 ALK 激酶的 ATP 结合位点紧密结合，阻断 ALK 激酶的磷酸化过程，从而抑制下游信号通路的激活，达到抑制肿瘤细胞增殖和存活的目的。

在脑部渗透性方面，NVL-655 能够通过血脑屏障，在脑部达到有效的药物浓度，对脑转移瘤发挥抑制作用，为脑转移患者提供了更好的治疗选择。

此外，NVL-655 在设计上还突出了 ALK 选择性，以减少与原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族结构相关的靶外抑制导致的中枢神经系统不良事件。TRK 家族激酶与 ALK 激酶结构有一定相似性，前代药物在抑制 ALK 时，可能会对 TRK 产生抑制，引发如癫痫发作、幻觉、认知功能影响等中枢神经系统副作用 。

NVL-655 对 ALK 的抑制比对 TRK 的选择性高 22 倍至 > 874 倍 ，大大降低了神经毒性风险，提高了患者的用药安全性和生活质量。

最新研究结果解读

ALKOVE-1，是一项多中心、开放标签的 1/2 期临床试验（NCT05384626），旨在评估 NVL-655 在 ALK 阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。研究纳入了既往接受过≥1 种二代或三代 ALK-TKI 治疗的患者。

在今年的ESMO年会上，研究者公布了NVL-655最新的疗效及安全性数据。

总体疗效

客观缓解率（ORR）：在 51 例可评估的 NSCLC 患者中，ORR 达到 39%（20/51），其中部分缓解（PR）的患者中，最长缓解时间已超过 1 年。

中位缓解持续时间（DOR）：7.7 个月。

疾病控制率（DCR）：高达 88%。

细分人群

接受过二代和三代 ALK-TKI 治疗的患者（43 例）：

ORR 为 37%，中位 DOR 为 7.7 个月，超过 6 个月的缓解比例为 79%。

携带 G1202R 突变的患者（29 例）：

G1202R 突变是常见的耐药机制，对多数二代 ALK-TKI 耐药，而 NVL-655 的 ORR 高达 76%（22/29），显著优于洛拉替尼。

脑转移患者

在 15 例脑转移患者中，NVL-655 显示出良好的颅内疗效：

13 例洛拉替尼耐药患者中，1 例完全缓解（CR），1 例部分缓解（PR），8 例疾病稳定（SD）。

2 例未接受过洛拉替尼治疗的患者中，均达到部分缓解（PR）。

安全性

推荐剂量为 150 mg，口服，每日一次。

在剂量爬坡阶段，200 mg 每日一次的剂量未观察到剂量限制性毒性（DLT）。

常见不良反应包括肝功能损伤（转氨酶升高）、便秘、恶心和呼吸困难。

仅 2% 的患者因治疗相关不良反应导致治疗永久终止。

简单来说，无论患者之前使用过哪种ALK抑制剂，NVL-655在治疗耐药后的非小细胞肺癌（NSCLC）中均显示出显著的抗肿瘤活性，能够有效控制疾病进展并带来临床获益。

NVL-655 作为第四代 ALK 抑制剂，为劳拉替尼耐药的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者带来了曙光，其在疗效和安全性方面的优势令人期待。

相信随着研究的不断深入和临床应用的推广，NVL-655 将在肺癌治疗领域发挥重要作用，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。