一例对阿法替尼和克唑替尼联合治疗出现延长应答反应的罕见EGFR-, HER2-，MET-和ROS1改变的肺腺癌

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一例对阿法替尼和克唑替尼联合治疗出现延长应答反应的罕见EGFR-, HER2-，MET-和ROS1改变的肺腺癌

我们报告了一例70岁从不吸烟的女性诊断为EGFR p.L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。病情进展后，基因检测显示ROS1易位，HER2 p.S310F突变和EGFR p.L858R突变。使用Crizotinib治疗后出现17个月的缓解期。从复发性胸腔积液中获得的肿瘤细胞的分子检测显示ROS1易位缺失，而EGFR和HER2突变仍存在。将Afatinib联合crizotinib治疗后，出现超过2年的持久性应答反应，但患者在诊断为NSCLC 的7年后死亡。该病例表明，转移性NSCLC的重复基因检测可能会发现新的可靶向基因组改变，从而影响患者的管理并改善患者的预后。

病例报告

   2015年10月，一位70岁从不吸烟的女性出现咳嗽和呼吸困难。计算机断层扫描（CT）和18f -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）显示肺舌部有一个针状结节，双侧肺结节和局部区域淋巴结肿大。通过支气管肺泡灌洗（BAL）和支气管肿块活检诊断原发性肺腺癌（TNM分期（第7版）：cT4, cN3, cM1a，IV期）。肿瘤DNA的二代测序显示，表皮生长因子受体（EGFR）外显子21 突变(p.L858R；c.2573T > G)。此外，MET扩增（平均基因拷贝数9）;采用荧光原位杂交法（FISH）检测MET/ CEN7比值2.4。患者于2015年11月开始一线使用erlotinib（150mg/天）治疗，病情稳定。2016年2月，患者肺部病变进展，导致咳嗽和呼吸困难加重。BAL法检测癌细胞，未见EGFR T790M突变。她服用卡铂治疗后，后改为培美曲塞维持治疗，随后出现32个月的部分缓解期。2018年11月，患者因第12节胸椎病理性骨折接受脊柱手术，对手术时切除的硬膜外肿瘤组织进行分子检测。除了最初的EGFR p.L858R突变外，人类表皮生长因子受体2（HER2）突变(p.S310F, c.929c > T)被发现。分裂ROS原癌基因1 (ROS1) 通过FISH检测ROS1易位呈阳性(39%的肿瘤细胞核中存在分裂信号，图1)。此外，FISH显示MET扩增的持久性(平均基因拷贝数4.6；MET/CEN7比值为2.2）。

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2019年2月开始使用3线crizotinib单药治疗（250mg，bid），随后出现17个月的部分缓解。直到2020年7月，疾灶再次在肺部和胸膜进展。胸膜积液肿瘤细胞的分子检测（Oncomine Focus Assay）显示持续的EGFR p.L858R和HER2 p.S310F突变，但没有检测到ROS1融合转录。此外，ROS1 FISH检验也是阴性的。由于稳定的病情被解释为对药物治疗的应答反应，并继续服用crizotinib。并于2020年10月每天服用pan-HER抑制剂afatinib 30mg/d靶向EGFR和HER2治疗。由于出现水肿，Crizotinib随后不得不改为200mg qod。由于皮肤毒性，afatinib在3天内减少至20mg/d（图2）。

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然而，在最初诊断为转移性NSCLC的7年多后，由于病情进展，患者于2022年11月病情恶化，于2022年12月死亡，可能的诊断是副肿瘤多发梗死性痴呆。图3总结了疾病过程中的分子检测结果。

讨论

我们描述了一位女性转移性NSCLC患者的病史，该患者具有EGFR p.L858R突变，HER2 p.S310F突变和MET扩增，在其疾病过程中发生ROS1易位。该病例说明在接受靶向治疗的NSCLC患者中，重复基因检测对疾病进展的重要性。

在我们的患者中，使用erlotinib（一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）），疾病控制的持续时间相当短。尽管与EGFR外显子19缺失相比，EGFR p.L858R突变患者的预后较差，但使用erlotinib的治疗通常可获得12个月的无进展生存期。在EGFR TKI治疗进展后，患者对培美曲塞化疗的应答反应延长了2年多。令人惊讶的是，在培美曲塞治疗进展时，在NSCLC分子重新检测中，FISH发现ROS1易位（39%的肿瘤细胞具有分裂信号）。然而，在对肿瘤RNA进行分析时，无法检测到ROS1融合转录物。ROS1易位在最初诊断时不存在，这在首次诊断时被肿瘤细胞检测所证实。与ALK或EFRG阳性疾病相比，在ROS1改变的NSCLC中观察到培美曲塞更有利结果。ROS1和EGFR基因的共同改变非常罕见。基于ROS1 FISH阳性结果，开始使用crizotinib（一种抑制ROS1、MET和ALK的TKI）进行全身治疗。Crizotinib 已经在PROFILE 1001试验中进行了研究，并显示对ROS1改变的NSCLC有效，具有持久的反应(中位反应持续时间24.7个月）。该患者在临床上也受益了2年，这表明ROS1，而不是MET，确实可能是肿瘤进展的驱动因素。患者在接受crizotinib 系统治疗约15个月后出现新的胸腔积液。有趣的是，ROS1易位消失，而已知的EGFR和HER2突变仍然存在。将afatinib联合crizotinib治疗，靶向HER2和EGFR突变，导致另一个应答反应超过2年。Afatinib不仅对经典EGFR有一定活性，而且对HER2突变肿瘤也有一定活性。此外，afatinib 已成功用于转移性NSCLC患者，该患者携带EGFR p.L858R突变与相同的HER2 p.S310F突变共同发生。最近的INSIGHT 2研究显示，首选的方法是联合治疗同时抑制所有检测到的改变，而不是针对假定的耐药突变进行单药治疗。在这项研究中，以EGFR突变的NSCLC和MET扩增为耐药机制的患者，与单独使用tepotinib相比，osimertinib和tepotinib联合治疗的反应率（ORR）要高得多（54.5% [95% CI 32.2-75.6] VS. 8.3% [95% CI 0.2-38.5]）。根据这一结果，从检测到耐药突变开始，人们最好使用afatinib和crizotinib联合治疗该患者。我们的病例强调了在接受靶向治疗的NSCLC中重复分子检测的重要性，以便在疾病过程中进行个体化的全身治疗。

结论

该病例报告强调了在疾病进展的情况下反复检测分子改变的重要性。在EGFR-、HER2-、ROS1-和MET改变的NSCLC患者中，afatinib和crizotinib联合治疗产生了持久的疗效，并在剂量调整后耐受性良好。