EGFR第四代靶向药崛起！克服奥希替尼三代耐药，2款四代药崭露头角，成为赛道新宠儿

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EGFR第四代靶向药崛起！克服奥希替尼三代耐药，2款四代药崭露头角，成为赛道新宠儿

EGFR C797S：第三代EGFR-TKI耐药突变

C797S突变，EGFR基因中的第797位氨基酸由半胱氨酸（Cys, C）变成了丝氨酸（Ser, S），这种突变通常发生在第三代EGFR抑制剂如奥希替尼治疗后，是奥希替尼产生耐药的主要原因之一。C797S突变使得EGFR蛋白的结构发生变化，从而降低了药物与靶点的结合能力，最终导致治疗效果的下降，直至耐药。在一线使用奥希替尼治疗后，大约7%的患者会出现C797S突变，而在二线治疗后的耐药率上升至约15%。

对于许多EGFR患者来说，第三代EGFR-TKI给患者带来了 “以年计算” 的生存期，但是在第三代耐药后，最终会面临耐药 “无药可用” 的困境。了解C797S突变以及第四代靶向药，有助于帮助EGFR耐药患者找到好的耐药后应对策略。

第四代靶向药BDTX-1535的出现，奥希耐药患者天亮了

近些年来，第四代EGFR -TKI的开发受到越来越多关注，BDTX-1535的出现，让第四代靶向药的研发再次看到了曙光。

精准打击C797S突变：BDTX-1535能够特异性地识别并结合到EGFR上的C797S位点，阻止激活下游信号通路，进而抑制癌细胞的生长和扩散。

多靶点覆盖：除了C797S突变外，BDTX-1535可以同时作用于多种类型的EGFR突变，包括单突变或多突变，如L858R和外显子19缺失。

易穿透血脑屏障：BDTX-1535很容易穿透血脑屏障，可能对非小细胞肺癌颅脑转移的患者治疗有更大的获益可能。

最新公布的数据，在纳入符合标准的22名患者中（包括C797S和PACC突变），PACC突变是跨越EGFR外显子18-21位点的突变，许多罕见突变属于PACC突变亚类，与经典突变相比，体外数据显示对奥希替尼的敏感性低。

结果显示总体缓解率（ORR）达到36%，显示出对多种EGFR突变型患者的有效性。在其中19名已知对奥希替尼耐药的患者中，ORR达到了42%，这说明42%的患者肿瘤病灶实现了明显缩小。

安全性来说，患者对BDTX-1535的耐受性良好。最常见的不良反应为轻度至中度皮疹和腹泻，而且这些副作用通常比较轻微，没有出现3-4级腹泻，无肝酶升高，无QT间期延长。

第四代靶向药WSD0922：强血脑屏障穿透力

WSD0922的出现，第四代靶向药的研发推到了更高的位置，这是一款专门针对C797S突变设计，具有穿透血脑屏障潜力的第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，目前同步在美国开展2期临床试验。

高选择性：WSD0922能够特异性地识别并结合到C797S突变的EGFR蛋白上，避免对正常组织造成不必要的损害。

强血脑屏障穿透能力：WSD0922具备良好的脂溶性和分子结构优化，使其能够轻松穿过血脑屏障，这款药适应症之一就是脑部肿瘤，这对于伴有中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者来说，是一个非常大的治疗优势。

在WSD0922的临床试验中，纳入了8例非小细胞肺癌患者，所有患者既往均接受过 EGFR 抑制剂治疗，88%患者接受既往奥希替尼治疗，100%患者在接受WSD0922（160mg BID或更高）全部表现出临床获益，包括部分缓解和稳定，其中60%的患者出现肿瘤病灶明显缩小，包括对于颅内和颅外癌细胞的响应。

最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、痤疮样皮疹、腹泻、恶心和瘙痒，这些副作用通常比较轻微，未出现严重副作用。

解决第三代EGFR-TKI耐药困境

第四代靶向药的出现，标志着EGFR患者在第三代TKI耐药后可以继续靶向治疗，不用回到化疗中去，为那些不能耐受化疗，因耐药问题而陷入困境的患者提供了新的治疗选择，也为肿瘤靶向研究带来了新的思考方向。

随着对癌症基因组和蛋白质组学的深入研究，未来将有更多针对特定靶点耐药后的靶向药问世，为癌症患者带来耐药后更好的治疗效果和生活希望。