病例分享：患有FGFR2-PRDM16融合的混合性肝细胞胆管癌儿童对佩米替尼联合化疗的持续反应！国内已上市，部分地区纳入惠民保

如需购买请加微信：zhikang161218，备用微信：zhikang1218

病例分享：患有FGFR2-PRDM16融合的混合性肝细胞胆管癌儿童对佩米替尼联合化疗的持续反应！国内已上市，部分地区纳入惠民保

儿童原发性肝癌 (PLC) 并不常见，仅占所有儿童癌症的 0.5-1.5%。它由一组异质性肿瘤组成，主要类型是肝母细胞瘤 (HB)占 70% 的病例，其次是传统肝细胞癌 (HCC)占 27% 的病例。混合性肝细胞胆管癌 (cHCC-CCA) 是儿童中一种罕见且研究不足的 PLC 亚型，据报道其发病率为成人 PLC 的 0.4-14.2%  。cHCC -CCA 患者通常预后不良，被认为比 HCC 患者更差，与 CCA患者相当或更差。

在成人中，关于 cHCC-CCA 中成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 基因改变的研究仅有少数报道。cHCC-CCA 的治疗策略有限，手术切除是唯一的标准治疗方法。对于不可切除的 cHCC-CCA，尚未建立标准的全身治疗。

在此，本文报告一例罕见病例，该病例伴有 FGFR2-PRDM16 融合。患者通过联合使用佩米替尼/ pemigatinib（一种选择性 FGFR 抑制剂）和化疗作为一线治疗方案而获得成功。

佩米替尼说明书

佩米替尼片是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂。

2022年4月，佩米替尼（中文商标：达伯坦®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2 融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。达伯坦®由Incyte和信达生物共同开发。

2024年4月22日，信达生物制药宣布，达伯坦®（佩米替尼片）在中国澳门获批上市，用于曾接受过全身性治疗后疾病恶化、肿瘤具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌的成人患者。

老挝东盟制药 佩米替尼

通用名称：佩米替尼片（英文：Pemigatinib）

商品名称：达伯坦®（英文：PEMAZYRE®）

剂型：片剂

批准文号：国药准字HJ20220028

医保报销：未纳入医保，但被纳入北京、山西、内蒙、青岛、上海（沪惠保）多地惠民保的特定药品报销目录

老挝、孟加拉，印度版版佩米替尼上市：

老挝大熊制药-佩米替尼-BIGBEAR Pharma-Pemigatinib-PEMIDX

老挝东盟制药-佩米替尼-TLPH-Pemigatinib-Pemitini

病例介绍

一名 14 岁的西班牙裔女孩因持续性剧烈上腹部疼痛到急诊室就诊。她有一年间歇性轻微的右上腹部疼痛，过去两个月内持续性腹痛和体重减轻 8 公斤，无发热、腹胀、局部创伤或厌食症的症状，也没有肝硬化或其他相关潜在肝病的重大既往病史。没有恶性肿瘤、慢性胃肠道疾病或糖尿病的家族史。

超声检查 (US) 显示多个不均匀肿块，边界不规则，呈分叶状。腹部磁共振成像 (MRI) 和胸部计算机断层扫描 (CT) 显示肝脏有多个肿块，最大肿块为 6.0 × 5.0 cm，多发性肺转移、淋巴结转移和腹水。血清 AFP (520ng/ml) 和 CA19-9 (178U/ml) 均升高。患者在当地医院接受经皮肝肿瘤活检，确诊为肝癌。

病变上皮膜抗原（EMA）阳性，细胞角蛋白（CK）7和谷氨酰胺合成酶（GS）弱阳性，CD99、CK19、AFP、HCC、β-catenin、GPC3、肝细胞和syn阴性。病变不含有常见的肝癌基因突变，包括TERT、CTNNB1外显子3和APC。对症治疗以DSA引导下经导管肝动脉灌注和表柔比星（50mg）化疗栓塞开始。症状出现短暂缓解，患者随后转诊接受进一步治疗。

入院时体格检查无异常，生命体征在正常范围内。腹部检查发现右上腹压痛，墨菲叹息阴性，无肝脾肿大。实验室检查结果显示丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 为 52 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 为 72 IU/L，国际标准化比率 (DDI) 为 1.01，乙肝和丙肝检测阴性，白蛋白水平正常。随后，患者再次接受腹部 MRI 检查（有无造影），结果显示肝脏有多个肿块，最大肿块为 9.2 × 9.8 cm，肝总管和胆总管正常。未观察到乙肝的典型放射学特征。病理分析显示肿瘤细胞灶对肝细胞抗原和β-catenin呈阴性，对CK7呈阳性，CA19-9升高更支持局灶性胆道分化。患者年龄也是肝肿瘤鉴别诊断的重要因素。随后，需要一个多学科团队（MDT）。当时，建议重复肝活检。在随访期间，患者出现广泛腹痛和体能状态下降，并在第1天接受顺铂单药治疗（80 mg/m 2 /天）。CTA显示顺铂治疗20天后出现广泛的腹膜和网膜转移。

2022年10月，进行了腹腔镜引导下的肝活检和网膜病变切除术。三名经委员会认证的肝脏和儿科病理学家审查了肝肿瘤的组织学切片。镜下肿瘤由实性、管状和小梁状成分组成。大多数肿瘤细胞核仁稍大，局部明显，有丝分裂频繁。这些特征与肝细胞分化的特征一致。非肿瘤性肝脏无肝硬化。免疫组化显示非典型细胞具有双向肝细胞分化，表达 HSP70 和谷氨酰胺合成酶，导管分化，表达 CK7 和 CK19，从而诊断为 cHCC-CCA。肿瘤部位的 IHC 显示 PD-1 和 PD-L1 表达阴性。对活检标本进行基于杂交捕获的 NGS（OncoPanScan，Genetron Health），显示该患者存在 FGFR2-PRDM16 融合（外显子 17：外显子 4），突变频率为 7.8%，这不是常见的 FGFR2 融合。根据免疫组织形态学和对 2018 年 cHCC-CCA 国际共识的回顾，最终诊断为不可切除的 cHCC-CCA，伴有肺、淋巴结和腹膜多发转移（IV 期，FGFR2-PRDM16 融合）。

根据 iCCA 指南，患者于 2022 年 11 月开始接受吉西他滨 800 mg/m 2 /天（第1、8和15天）和顺铂 25 mg/m 2 /天（第 1 至 3天）治疗，一个周期为 21 天，共治疗 10 个周期（图 1 ）。

在确认存在 FGFR2 融合后，患者开始接受佩米替尼（PEMAZYRE™，一种选择性、强效、口服、竞争性 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 抑制剂）治疗，该药物是根据开创性临床试验 FIGHT-202的结果在 CCA 环境中批准的。 2022 年 12 月 1 日至 14 日，每天服用一次 4.5 毫克的 pemigatinib。该患者对 pemigatinib 的耐受性良好，仅出现 1 级毒性，包括脱发和疲劳。常规血液监测显示血清磷酸盐和钙水平没有升高。未观察到腹泻、味觉障碍、低磷血症、低钠血症、关节痛和口腔炎或视网膜疾病。因此，从第 2 个周期开始，pemigatinib 剂量增加到每天 9 毫克。在开始 pemigatinib 治疗后 3 周内观察到症状改善。由于经济原因，父母选择每 3 个月检查一次腹部 CT 扫描。第 3 周期 CT 扫描显示肝脏部分缓解（PR；基于《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版）（图 2 A），第 9 周期肺转移灶（图 2 B）显示病情稳定，症状明显改善。

第 3 周期血清 CA19-9 和 AFP 水平均降至正常水平。从 2023 年 9 月起至报告时，持续 12 个周期的 pemigatinib 和吉西他滨治疗。病情得到良好控制，肿瘤逐渐缩小。患者在开始 pemigatinib 加吉西他滨、顺铂治疗两年后仍然活着。