45岁不吸烟女性ALK阳性肺癌患者，初诊后14个月离世，是TP53 突变， “V3 型”融合让治疗难上加难？

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45岁不吸烟女性ALK阳性肺癌患者，初诊后14个月离世，是TP53 突变， “V3 型”融合让治疗难上加难？

45 岁的李女士（化名）从不吸烟，2022 年 2 月因为持续咳嗽、胸口发闷去医院检查，没想到这一查竟确诊了晚期肺腺癌。更特殊的是，她的肿瘤携带两种 “危险突变”——EML4-ALK V3 型融合与 TP53 突变。接下来的 14 个月里，她尝试了靶向药、放疗、化疗、手术、免疫治疗，却还是没能挡住肿瘤转移到小肠的脚步。

这个病例虽然结局遗憾，却藏着很多 ALK 阳性肺癌患者该知道的 “治疗关键”：双突变为什么危险？小肠转移怎么发现？不同病灶对治疗反应不一样该怎么办？今天我们就把这个病例的来龙去脉和知识点讲透，帮大家更好应对抗癌路上的 “陷阱”。

先搞懂基础：什么是 ALK 阳性肺癌？靶向药有哪些？

在讲病例前，先给大家补补 “基础知识”—— 毕竟搞懂自己的病情，才能更好配合治疗。

我们常说的肺癌，85% 是 “非小细胞肺癌（NSCLC）”，其中又分鳞癌、腺癌等类型，李女士得的是肺腺癌。有些肺腺癌患者的肿瘤里会有 “驱动基因突变”，就像肿瘤的 “发动机”，只要找到这个 “发动机”，用 “靶向药” 精准关掉它，治疗效果会比化疗好很多，副作用也小。

ALK 融合就是一种重要的驱动突变，大概 3%-7% 的肺腺癌患者会有，尤其常见于不吸烟的年轻人（比如李女士，45 岁、无吸烟史）。针对 ALK 融合的靶向药叫 “ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）”，目前已经发展到三代，效果一代比一代强：

第一代：克唑替尼：最早的 ALK 靶向药，让患者总生存期超过 4 年，是个大突破，但对脑转移控制一般；

第二代：塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼：比克唑替尼效果更好，比如阿来替尼能让一半患者 “病情不进展” 超过 2 年；其中恩沙替尼是咱们国家 2022 年批准的一线药，临床试验（eXalt3 试验）显示：未经治疗的 ALK 阳性患者用恩沙替尼，一半人能 31.3 个月不进展（克唑替尼只有 12.7 个月），对脑转移的有效率更是 63.6%，远高于克唑替尼的 21.1%；

第三代：洛拉替尼：对一些对一、二代药耐药的突变有效，但可能有副作用（比如影响血脂、神经系统）。

2025年CSCO指南已经纳入了更多ALK靶向药

看起来 ALK 阳性肺癌的治疗选择很多，但李女士的情况特殊 —— 她不仅有 ALK 融合，还有 TP53 突变，而且 ALK 融合是 “V3 型”，这两种因素加起来，让她的治疗难度陡增。

14 个月抗癌时间线：从初诊到小肠转移，每一步的治疗与转折

接下来我们按时间顺序，梳理李女士的整个治疗过程，里面包含了所有关键检查结果、治疗方案和病情变化，大家可以重点关注 “哪些信号提示病情进展”“不同治疗的效果与副作用”。

第一阶段：2022 年 2 月 - 3 月 —— 初诊：晚期肺腺癌，携带 “双重危险突变”

李女士因为持续咳嗽、胸部不适就诊，医生安排了全面检查，结果不太乐观：

影像检查：PET-CT 显示右下肺门附近有个 “高代谢肿块”（肿瘤活性强），还导致远端肺塌陷、胸腔积液，纵隔、右肺门、锁骨上淋巴结都有转移（提示肿瘤已扩散）；头颅 MRI 发现左额叶皮质有小转移灶（脑转移），但其他内脏（肝、肾等）没发现转移；

病理诊断：取右锁骨上淋巴结做活检，确诊为肺腺癌，分期是 cT2N3M1 IV 期（晚期，已远处转移）；

免疫组化（看肿瘤 “身份证”）：TTF-1 阳性、NapsinA 阳性 —— 这两个指标阳性，基本能确定肿瘤是肺来源的（排除其他器官转移来的肿瘤）；

基因检测（找 “靶点”）：做了下一代测序（NGS），结果关键：

有EML4-ALK V3 型融合：具体是 EML4 基因 6 号外显子和 ALK 基因 20 号外显子融合，淋巴结里的突变丰度 1.4%（有 1.4% 的细胞带这个突变），血浆里 0.8%；

血浆里查到TP53 突变，丰度 0.7%（组织里没查到，可能是血浆检测敏感性或肿瘤异质性导致）；

PD-L1 表达很高：肿瘤阳性评分（TPS）60%——PD-L1 高表达通常意味着可能对免疫治疗有效。

医生综合判断：李女士是 ALK 阳性晚期肺腺癌，且携带 V3 型融合 + TP53 突变，属于 “高风险” 人群，一线选择恩沙替尼（当时刚获批一线，对脑转移控制好）。

第二阶段：2022 年 3 月 - 5 月 —— 一线恩沙替尼：肺有效，脑却进展了

治疗方案：2022 年 3 月 10 日开始，每天口服恩沙替尼 225mg；

1 个月后复查（4 月）：效果 “矛盾”：

好消息：肺部原发肿瘤缩小，达到 “部分缓解”（肿瘤缩小 30% 以上）；

坏消息：颅内转移灶进展，还出现新的脑转移（最大 1.3cm）；

补充检查：再做 NGS，血浆里 EML4-ALK 融合丰度降到 0.1%，脑脊液（脑和脊髓周围的液体）没查到 ALK 融合和 TP53 突变；

调整方案：因为脑转移进展，加做放疗：肺部原发灶放疗 45.5Gy（分 10 次），全脑放疗 30Gy（分 10 次）—— 放疗能精准杀灭局部肿瘤，尤其适合脑转移。

第三阶段：2022 年 5 月 - 8 月 —— 恩沙替尼 + 化疗：效果好，却伤了肾

5 月 18 日复查：颅内肿瘤缩小了，但肺部原发灶反而变大（从 2.8cm×3.5cm 涨到 5.6cm×5.6cm）；

调整方案：继续吃恩沙替尼，加化疗（培美曲塞 + 卡铂），计划 3 个周期 —— 化疗能全身杀灭肿瘤细胞，弥补靶向药对部分病灶效果不足的问题；

8 月 1 日复查：好消息！肺部原发灶缩小到 3.8cm×3.6cm，脑转移也明显缩小，都达到 “部分缓解”；

副作用出现：3 个周期化疗后，李女士出现 “急性肾损伤”（化疗常见副作用，损伤肾小管功能），没办法只能停化疗，继续单独吃恩沙替尼；

补充治疗：为了进一步控制肺部肿瘤，8 月 17 日加做肺部局部放疗（原发灶 + 淋巴引流区），总剂量 59.92Gy（分 28 次）。

第四阶段：2022 年 12 月 - 2023 年 2 月 —— 新转移出现，换用三代洛拉替尼

12 月复查：肺部原发灶还在缩小，但脑子又出问题 —— 左颞叶发现新脑转移灶（1.8cm×1.2cm）；

紧急处理：给新脑转移灶做 “立体定向放疗”（更精准的放疗，对周围正常脑组织损伤小），总剂量 27Gy（分 3 次）；

2023 年 1 月 26 日 PET-CT：肺部、颅内肿瘤缩小、活性降低，但新发现T12 胸椎骨转移（导致剧烈疼痛）和腹膜后淋巴结转移；

调整方案：

胸椎放疗：30Gy（分 10 次），缓解骨痛；

靶向药换成三代洛拉替尼：每天 100mg（针对可能的恩沙替尼耐药，且洛拉替尼对骨转移有一定效果）；

2 月 15 日复查：肺部病灶缩小到 0.8cm×0.9cm，颅内病变稳定，骨痛缓解 —— 情况暂时好转。

第五阶段：2023 年 4 月 - 5 月 —— 突发消化道梗阻，查出罕见小肠转移

4 月 4 日紧急情况：李女士突然 “说不出话”（表达性失语），查头颅 MRI 发现左顶叶新脑转移灶（2.7cm×1.5cm）；

处理：再次立体定向放疗（27Gy/3f），失语症状慢慢缓解；

4 月 22 日新症状：出现腹胀、排气困难、排便困难（这是 “肠梗阻” 的典型表现，肠道被堵塞了）；

检查确诊：CT 显示左上腹小肠壁增厚、腹膜后淋巴结肿大，怀疑转移；做腹腔镜手术，发现肿瘤侵犯肠系膜和空肠上段（小肠的一部分），距离 Treitz 韧带 30-100cm 处有多个 1-3cm 结节；

术后病理：确诊为 “低分化转移性肺腺癌”（肺癌转移到小肠），免疫组化进一步确认：

TTF-1 阳性（肺来源），CK7、CK20、CDX-2 阴性（排除胃肠道原发肿瘤）；

p53 阳性率 80%，Ki-67 阳性率 70%（肿瘤增殖快，恶性程度高）；

5 月 17 日再次 NGS：

EML4-ALK V3 型融合仍在：血浆丰度 17.15%，组织丰度 54.51%（比之前高很多，提示耐药细胞增多）；

TP53 突变仍在：血浆丰度 10.88%，组织丰度 55.56%；

PD-L1 TPS 70%（还是高表达）。

第六阶段：2023 年 5 月 - 6 月 —— 尝试免疫治疗，病情仍恶化

治疗选择：因为 PD-L1 高表达，医生用了免疫治疗药 “帕博利珠单抗”（200mg）；

病情进展：此时李女士身体状态已很差，用药后出现严重腹胀、腹水、肺部感染、贫血、低白蛋白血症（水肿）、凝血功能障碍（容易出血）；

结局：2023 年 6 月 14 日，即初诊后 14 个月，李女士不幸去世。

从病例中总结：5 个关键知识点，帮你避开治疗 “陷阱”

李女士的病例虽然遗憾，但给所有 ALK 阳性肺癌患者（尤其是有 V3 型融合、TP53 突变的患者）带来了重要启示，我们总结了 5 个核心知识点，一定要记好：

1. EML4-ALK V3 型 + TP53 共突变，是 “双重危险” 组合，进展快、耐药早

ALK 融合不是 “一刀切”，分不同亚型，最常见的是 V1 型（43%）和 V3 型（40%），但两者预后差距很大：

V3 型患者更危险：69% 的 V3 型患者初诊时就有转移，对 ALK-TKI 的反应比 V1 型差；

TP53 突变是 “雪上加霜”：TP53 是 “肿瘤抑制基因”，正常情况下能阻止细胞癌变，一旦突变，肿瘤会更 “嚣张”—— 更容易扩散、对治疗耐药。

研究数据显示：ALK 阳性患者如果同时有 TP53 突变，中位无进展生存期从 10.3 个月降到 3.9 个月，总生存期从 50 个月降到 15 个月—— 差距非常大。李女士就是这两种突变叠加，这也是她 14 个月内多次进展、耐药的核心原因。

提醒：初诊时一定要做 “ALK 融合亚型检测” 和 “TP53 突变检测”，如果是 V3 型 + TP53 共突变，要和医生沟通更积极的治疗方案（比如靶向 + 放疗 / 化疗联合），并缩短复查间隔。

2. 肺癌小肠转移很罕见，但后果严重，出现消化道症状必须警惕

肺癌转移最常见的是肝、骨、脑，转移到胃肠道的只占 0.3%-1.7%，小肠转移更是罕见，但有两个关键点要注意：

容易漏诊：早期几乎没症状，只有出现 “梗阻（腹胀、排便困难）、出血（便血）、穿孔（剧烈腹痛）” 这些严重并发症时才会被发现；尸检发现，4.6% 的肺癌患者其实有小肠转移，但生前没诊断出来；

预后极差：一旦确诊小肠转移，平均只能再活 100.6 天（约 3 个多月），李女士从确诊小肠转移到去世只隔了 49 天。

提醒：治疗过程中如果出现以下症状，别当成 “药物副作用” 或 “普通肠胃炎”，一定要及时就医：腹痛、腹胀（尤其持续不缓解）；排便困难、停止排气（梗阻信号）；便血、黑便（出血信号）；不明原因的体重下降、食欲变差。医生通常会安排 CT、PET-CT 排查，必要时做内镜（胃镜、小肠镜）或手术活检确诊。

3. 肿瘤 “异质性” 很常见，不同病灶对治疗反应可能不一样

李女士的治疗过程中，多次出现 “一个病灶好、另一个病灶坏” 的情况：

恩沙替尼：肺有效→脑进展；

放疗控脑：脑缩小→肺变大；

洛拉替尼：肺脑稳定→骨、腹膜后淋巴结转移。

这就是 “肿瘤异质性”—— 同一个患者的肿瘤细胞，在不同部位（肺、脑、骨、小肠）可能有不同的基因变化，对靶向药、放疗的反应也不同。

提醒：复查不能只看一个部位：比如不能只查胸部 CT，还要定期查头颅 MRI（防脑转移）、腹部 CT（防肝 / 腹腔转移）、骨扫描（防骨转移）；

出现耐药时，尽量取 “进展病灶” 做活检：比如李女士后来做了小肠转移灶的病理和基因检测，发现 ALK 融合和 TP53 突变丰度升高，能帮助医生判断耐药原因。

4. 治疗要平衡 “疗效” 和 “副作用”，肝肾功能、血常规必须定期查

李女士在化疗 3 周期后出现 “急性肾损伤”，不得不停化疗，这不仅影响了治疗效果，也让后续少了一个治疗选择。其实很多治疗（化疗、靶向药）都可能影响肝肾功能、血液系统（比如白细胞降低导致感染），所以：

严格遵医嘱复查指标：治疗初期每 2-3 周查一次血常规、肝肾功能，稳定后可延长到 1-2 个月；

出现不适及时告知医生：比如化疗后出现尿量减少、水肿（可能是肾损伤），或乏力、发热（可能是白细胞降低），别硬扛，早处理能避免严重后果。

5. PD-L1 高表达不代表免疫治疗一定有效，治疗顺序需个体化

李女士的 PD-L1 TPS 一直很高（初诊 60%，后来 70%），但最后用帕博利珠单抗却没效果，这不是个例，原因可能有：

病情太晚：身体免疫力已严重受损，免疫治疗无法激活免疫系统；

靶向药 / 化疗影响：之前的恩沙替尼、化疗可能改变了肿瘤微环境，影响免疫治疗效果；

其他基因影响：TP53 突变可能导致免疫治疗耐药。

目前对于 “ALK 阳性 + PD-L1 高表达” 的患者，到底 “先靶向” 还是 “先免疫”，通常会ALK靶向药物优先，但医生也会综合考虑：

年龄、身体状态（比如是否能耐受联合治疗）；

转移部位（比如有脑转移优先选对脑效果好的靶向药）；

突变类型（比如 V3+TP53 共突变可能需要更早联合治疗）。

提醒：不要自己决定 “换药” 或 “加药”，比如看到 PD-L1 高就想跳过靶向药直接用免疫治疗，一定要和主治医生、多学科团队（肿瘤内科、放疗科、病理科）沟通，制定个体化方案。

给 ALK 阳性肺癌患者的最后 3 点建议

李女士的病例让我们看到，ALK 阳性肺癌虽然有靶向药可用，但遇到 V3 型融合、TP53 共突变、罕见转移等情况时，治疗难度会增加。但请大家不要灰心，随着新药研发（比如更高效的 ALK-TKI）、联合治疗方案（靶向 + 免疫、靶向 + 放疗）的进展，未来会有更多选择。

最后给大家 3 点实用建议：

初诊时做 “全面基因检测”：至少包含 ALK 融合（明确亚型）、TP53、EGFR、ROS1 等常见突变，以及 PD-L1 表达，为治疗方案提供依据；

定期复查，不遗漏任何异常信号：按医生要求复查，出现新症状（头痛、骨痛、腹痛等）及时就医，早发现转移、早处理，能延长生存期；

保持和医生的沟通，不轻易放弃：即使出现耐药或转移，也可以和医生一起分析原因，尝试新的治疗方案（比如参加临床试验）。