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Sotorasib 治疗 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者疗效的长期结果和分子相关性：CodeBreaK 100 的 2 年分析

摘要

临床试验经常包括在不同时间成熟的多个终点。当关键计划的联合主要或次要分析尚未可用时，通常基于主要终点的初始报告可能会发布。临床试验更新提供了传播在JCO或其他地方发表的研究的额外结果的机会，这些研究的主要终点已经报告。

据我们所知，在对 KRAS G12C抑制剂最长的随访中，我们评估了 sotorasib 在KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的长期疗效、安全性和生物标志物。CodeBreaK 100 临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03600883）。这项多中心、单组、开放标签 I/II 期试验招募了 174 名KRAS G12C 突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，这些患者在先前的治疗中出现进展。患者 (N = 174) 每日一次接受 sotorasib 960 mg，主要终点为 I 期安全性和耐受性以及 II 期客观缓解率 (ORR)。Sotorasib 的 ORR 为 41%，中位缓解持续时间为 12.3 个月，无进展生存期 (PFS) 为 6.3 个月，总生存期 (OS) 为 12.5 个月，2 年 OS 率为 33%。在 40 名 (23%) 名不同 PD-L1 表达水平的患者中观察到长期临床获益（PFS ≥ 12 个月），部分患者存在体细胞STK11和/或KEAP1改变，并且与较低基线循环肿瘤 DNA 相关水平。Sotorasib 的耐受性良好，几乎没有迟发性治疗相关毒性，并且没有导致治疗停止的情况。这些结果证明了 sotorasib 的长期益处，包括在预后不良的亚组中。

内容

旨在根据CodeBreaK 100 临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03600883 ）确定 sotorasib 960 mg 每日一次对KRAS G12C 突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的长期安全性、耐受性和疗效）。探索性分析评估了各种生物标志物（例如 PD-L1 表达水平和基因组改变）与疗效的关系。

CodeBreaK 100 的这项为期 2 年的汇总分析表明，sotorasib 治疗提供了长期疗效，并且据我们所知，这是迄今为止针对任何 KRAS G12C抑制剂治疗的患者报告的最大临床数据集和最长的随访时间。耐受性良好，没有检测到新的安全信号。sotorasib 的长期获益（定义为至少 12 个月的无进展生存期）与较低的基线循环肿瘤 DNA 水平相关，并且在KRAS G12C 变异等位基因频率水平、PD-L1 表达水平以及具有STK11和/或KEAP1突变的患者。

这项分析以及超过 2 年的随访数据表明，近四分之一的既往接受过治疗的晚期KRAS G12C 突变 NSCLC 患者接受 sotorasib 治疗后获得了长期获益，并且几乎没有迟发性治疗相关毒性，这支持了不仅它在这种治疗环境中的用途，而且还有其他研究调查其在早期治疗中的治疗作用。

介绍

对于分子上未经选择的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) ，二线加化疗或免疫治疗的中位无进展生存期 (PFS) 为 2-5 个月，总生存期 (OS) 仍然较差。

Sotorasib 特异性且不可逆地抑制 KRAS G12C ，并在 40 多个国家/地区获得批准用于在既往全身治疗后患有KRAS G12C 突变的晚期NSCLC成人患者。在 CodeBreaK 100 II 期试验中，sotorasib 的客观缓解率 (ORR) 为 37%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 11.1 个月，中位 PFS 为 6.8 个月，中位 OS 为 12.5 个月，KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC的安全性可控。 

我们报告了 CodeBreaK 100 I/II 期 2 年汇总分析，据我们所知，这是迄今为止最长的 KRAS G12C抑制剂治疗随访。

方法

患者

多中心、单组、开放标签 I/II 期 CodeBreaK 100 试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03600883）招募了 18 岁及以上患有KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者在先前的治疗中病情进展后（数据补充）。研究启动前已获得机构审查委员会的批准以及参与国监管机构的批准；所有患者均提供了书面知情同意书。

试验规划

I 期主要终点是安全性和耐受性（关键次要终点：DOR 和 PFS）。II 期主要终点是 ORR（盲法独立中心审查；关键次要终点：DOR、PFS、OS 和安全性）。评估迟发性毒性（治疗 1 年后发生的治疗相关不良事件 [TRAE]）。

探索性分析评估了分子与疗效的相关性（数据补充）。PD-L1 和基因组改变与长期获益（PFS ≥ 12 个月）与早期进展（PFS ≤ 3 个月的无反应者）相关。

结果

患者

截至 2022 年 2 月 22 日，174 名患者（I 期，N = 48；II 期，N = 126）每天一次接受 sotorasib 960 mg（表 1）。中位治疗持续时间为 5.6 个月（范围，0.2-35.9）；截至截止时，仍有 13 名患者仍在接受治疗。既往治疗中位数为 2.0（范围：0 至 4+）。先前的治疗包括抗 PD-(L)1 (157 [90%]) 和铂类化疗加抗 PD-(L)1 (144 [83%])。

安全

在 121 名患者（70%）中观察到任何级别的 TRAE（数据补充），其中 34 名患者（20%）为 3 级，2 名患者为 4 级（1%），并且没有致命的 TRAE；TRAE 导致 39 例 (22%) 患者减少或中断治疗，11 例 (6%) 患者停止治疗。最常见的 TRAE 是腹泻 (53 [30%])、丙氨酸转氨酶水平升高 (31 [18%]) 和天冬氨酸转氨酶水平升高 (31 [18%])。发生 ≥ 3 级腹泻和肝毒性的中位（范围）时间为 6.1 (1.7-11.1) 和 9.1 (3.1-18.7) 周。所有 ≥ 3 级（中位[范围]持续时间，周）腹泻均得到缓解 (2.9 [0.3-6.0])；19 例中除 3 例外，≥ 3 级肝毒性均得到缓解（16%；5.5 [0.4-39.1]）。观察到在 sotorasib 开始治疗前 ≤ 3 个月内接受检查点抑制剂的患者肝毒性增加的趋势（数据补充）。

在 45 名继续使用 sotorasib 超过 1 年的患者中，11 名（24%）在治疗 1 年后出现任何级别的 TRAE（新发 TRAE），但不良事件类型没有趋势。1 例 3 级新发 TRAE（2%；溶血性贫血）在 5 天内得到缓解（疾病进展后停用 sotorasib）。没有发生 4 级或 5 级新发 TRAE。新发的 TRAE 导致一名 (2%) 患者减少剂量，但没有停止治疗。

功效

ORR 为 41%（95% CI，33.3 至 48.4），DCR 为 84%（95% CI，77.3 至 88.9；数据补充）。在确诊缓解的患者中，估计 6 个月和 12 个月时分别有 72.8%（95% CI，60.0 至 82.2）和 50.6%（37.4 至 62.4）仍保持缓解。中位 DOR 为 12.3 个月（95% CI，7.1 至 15.0）。

中位 PFS 为 6.3 个月（95% CI，5.3 至 8.2；图 1A）；中位 OS 为 12.5 个月（10.0 至 17.8；图 1B）。12 个月和 24 个月时 Kaplan-Meier OS 估计值分别为 51%（95% CI，42.8 至 58.2）和 33%（95% CI，25.0 至 40.2）。截至数据截止时，70 名有缓解的患者中有 9 名 (13%) 仍在研究中没有进展，其中 5 名患者接受 sotorasib ≥2 年且持续有缓解（图 1C）。

在探索性神经肿瘤学脑转移审查（数据补充）中，根据中央反应评估，16 名患者有可评估的脑转移；3 名 (19%) 获得完全缓解，11 名 (69%) 疾病稳定，14 名 (88%) 颅内疾病总体得到控制（数据补充）。

在 172 名可评估疗效的患者中，40 名 (23%) 名患者具有长期临床获益（PFS ≥ 12 个月），62 名 (36%) 名患者出现早期进展（PFS ≤ 3 个月）。基线特征相似；后者的内脏转移（肝/骨）、先前治疗中疾病进展以及先前接受过铂类化疗和免疫治疗的患者比例略高。

生物标志物分析

114 名 II 期患者的集中测量的 PD-L1 和/或基因组数据可用（数据补充）。最常见的改变是TP53 (46%)、LRP1B (36%)、KDM6A (32%) 和STK11 (32%)。

尽管样本量有限，但在 PD-L1 表达水平上观察到 sotorasib 的长期临床益处（图 2A）。PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) <1% 与 ≥1%（优势比 [OR]，0.36 [0.12 至 1.12]）之间存在不显着的长期获益趋势，PD-L1 TPS 之间没有显着差异1%-49% 和 ≥50%（OR，0.83 [0.07 至 9.69]）。早期进展患者中最显著的富集是突变型KEAP1（OR，长期获益vs早期进展为 0.22 [0.06 至 0.87]）；虽然不显著，但这些患者更有可能患有ROS1（单核苷酸变异 [SNV]）和继发性RAS突变（图 2B；数据补充）。获得长期获益的患者更有可能携带PI3K、PDGFR、EPH受体基因家族和RET SNV 突变。KEAP1野生型状态与长期益处的关联与STK11突变状态无关（图2C）。STK11突变的患者与STK11野生型的患者一样有可能获得长期获益（OR，0.71 [0.25至2.02]；图2D）。

在长期获益组或早期进展组中，未观察到肿瘤组织中位KRAS G12C 变异等位基因频率 (VAF) 或肿瘤突变负荷存在差异（数据补充）。具有长期获益的患者往往具有较低的基线血浆循环肿瘤 DNA 中值（ctDNA；P = .01；数据补充）。

讨论

在这项代表最成熟的 KRAS G12C抑制剂临床数据的分析中，sotorasib 证明了长期疗效，且没有新的安全信号。很大一部分患者获得了长期临床获益（1 年和 2 年 OS 率分别为 51% 和 33%）。每日一次口服 sotorasib 960 mg 不会导致累积的迟发性严重或慢性低度毒性。

sotorasib 的持久效益和安全性与基于多西他赛的标准化疗方案相比具有优势，后者的缓解率历来约为 10%-23%，中位无进展生存期 (PFS) < 4.5 个月。sotorasib 的两年 OS 率 (33%) 高于多西他赛（历史上为 14%）。在 III 期 CodeBreaK 200 随机对照试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04303780 ）中，在经过预处理的KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 中，与多西他赛相比，sotorasib 在 PFS 方面显示出统计学上显著的改善，疾病进展或疾病进展的相对风险降低了 34% sotorasib 导致死亡（HR 0.66；P = .0017）。尽管该研究没有为 OS 提供动力，并且允许多西紫杉醇臂交叉，但没有 OS 差异；观察到 sotorasib 改善了生活质量。考虑到历史上护理标准化疗效果不佳，这些发现令人鼓舞。

sotorasib 的长期获益与较低的基线 ctDNA 水平相关，这与 ctDNA 在整个治疗中的预后作用一致。在KRAS G12C VAF 水平、PD-L1 表达以及STK11和/或KEAP1突变患者比例方面观察到长期获益。然而，与其他疗法的研究一致，KEAP1突变总体上预后不良。相对较小的样本量和可用的生物标志物数据具有挑战性；需要进行额外的分析来评估基线和进展后基因组改变的预后和预测影响。国际合作和数据共享是揭示KRAS突变癌症分子复杂性的关键。在这项长期分析中，每日一次口服 sotorasib 在KRAS G12C 突变 NSCLC 亚组中表现出良好的安全性和持久疗效。