HER2免疫组化阴性但NGS检测阳性，局部进展期MSS结肠癌获益新辅助化疗联合双抗HER2治疗

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HER2免疫组化阴性但NGS检测阳性，局部进展期MSS结肠癌获益新辅助化疗联合双抗HER2治疗

在过去十年中，多项临床试验已证实抗HER2治疗方案在难治性HER2阳性转移性结直肠癌患者中展现出令人鼓舞的疗效。基于这一有力证据，当前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将抗HER2治疗（曲妥珠单抗联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合图卡替尼及T-DXd）纳入为这些患者的后线治疗选择。因此，进一步评估HER2靶向治疗在新辅助治疗中的应用，对扩大其获益人群（尤其是微卫星稳定[MSS]状态患者）具有重要临床意义。此前已报道首例可切除转移性HER2阳性且MSS结肠癌患者通过新辅助化疗联合双抗HER2治疗（即曲妥珠单抗与帕妥珠单抗）达到病理完全缓解（pCR）的病例。本文进一步报告这一新型新辅助治疗方案在 1 例局部进展期HER2阳性且MSS状态结肠癌患者中的成功应用。

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病 例

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患者男，69 岁，因持续 4 天的急性脐周腹痛就诊。该患者近期于外院接受结肠镜检查，结果显示升结肠存在占位性病变。此外，患者有 20 年鼻咽癌病史，合并高血压及糖尿病 10 年。入院后实验室检查显示肿瘤标志物水平正常。胸腹部及盆腔增强计算机断层扫描（CT）影像显示升结肠近端肠壁增厚并侵犯十二指肠，伴数枚邻近小淋巴结（cT4bN+M0，图1A）。结肠镜检查证实肝曲处存在腺癌伴狭窄（图1B）。此外，胃镜意外发现胃体部存在早期腺癌（cT1N0M0，图1C）。后续免疫组织化学（IHC）分析显示结肠腺癌呈微卫星稳定（MSS）状态且HER2表达阴性（IHC评分为 0，图S1A）。同样，胃癌的IHC结果与结肠癌一致，显示MSS状态且IHC评分为 1。数日后，结肠癌活检组织的二代测序（NGS）显示ERBB2基因扩增（图S1B），伴20号外显子插入突变（变异丰度[VAF] 46.51%）。此外，NGS分析还检测到APC基因16号外显子突变（VAF 15.18%）、ARID1A基因10号外显子突变（VAF 12.53%）、TP53基因6号外显子突变（VAF 14.67%），且呈MSS状态，未检测到KRAS、NRAS、BRAF及PIK3CA突变。

经过多学科综合讨论后，该患者接受了 4 个周期的新辅助FOLFOX6方案（5-氟尿嘧啶[5-FU]/亚叶酸钙/奥沙利铂）联合曲妥珠单抗（450 mg）和帕妥珠单抗（420 mg）治疗。整个治疗期间，患者仅出现 1 级恶心呕吐，无其他记录在案的不良反应。后续全腹部CT复查显示，与治疗前扫描相比，升结肠病灶及周围淋巴结体积明显缩小（图1D）。结肠镜检查提示结肠肝曲处呈瘢痕样改变，未检测到残留肿瘤细胞（病理完全缓解，pCR，图1E）；胃镜检查显示胃体部存在广泛慢性炎症及重度腺体萎缩（病理完全缓解，pCR，图1F）。1 周后，患者接受了腹腔镜右半结肠切除术及胃内镜黏膜下剥离术。术后病理报告显示，结肠癌与胃癌均分期为ypT0N0M0（图S2）。术后 9 天，患者肺炎康复并出院。随后，患者继续采用相同治疗方案进行了 1 个周期的巩固治疗。术后 12 个月的随访检查显示无复发迹象。

讨 论

在过去 20 年中，通过对肿瘤驱动生物标志物的深入研究，结直肠癌的管理已取得显著进展。对于微卫星高度不稳定的晚期结肠癌患者，新辅助免疫治疗已成为标准治疗手段。然而，对于大多数晚期病例，新辅助治疗策略仍依赖FOLFOX、卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）等传统氟嘧啶类化疗方案，其pCR率有限。因此，探索新型治疗性生物标志物以提高完全缓解率、进一步改善局部进展期结肠癌患者预后仍至关重要。

近年来，HER2靶向治疗在HER2阳性转移性结直肠癌中已展现出显著疗效。因此，进一步探索HER2靶向治疗在一线转移性、辅助及新辅助治疗场景中的疗效具有重要临床价值。在本研究报告了 1 例局部进展期HER2阳性结肠癌患者，其通过 4 个周期新辅助化疗联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗治疗达到病理完全缓解（pCR），且仅出现轻度药物相关不良反应。术后 12 个月随访显示，患者存活且无复发迹象。基于这些令人鼓舞的结果，研究人员认为HER2靶向治疗策略未来有望成为HER2阳性结直肠癌患者的新型治疗手段。

准确检测结直肠癌中HER2的表达水平对HER2靶向抗肿瘤治疗至关重要。在结直肠癌中，传统通过免疫组织化学（IHC）和原位杂交评估HER2过表达。本研究中，IHC分析显示患者HER2阴性状态。令人意外的是，二代测序（NGS）结果显示该患者存在ERBB2基因扩增，这影响了研究人员选择靶向HER2治疗的决策。此前研究表明，尽管IHC与NGS在检测HER2表达方面具有高度一致性，但仍存在 8% 的差异。肿瘤组织中HER2表达的空间异质性提示，通过NGS或其他方法进一步评估HER2表达具有重要意义。NGS不仅能提供拷贝数变异读数以量化扩增程度，还能提供额外的突变信息。在本研究中，患者不仅存在HER2扩增，还存在额外的HER2外显子突变。约 5% 的结直肠癌患者存在ERBB2基因突变，其中部分突变可与ERBB2扩增共存。研究显示，结直肠癌中ERBB2基因突变最常见于21号外显子，其次为19号和20号外显子（如本研究病例）。尽管针对携带不同ERBB2基因突变的结直肠癌患者应用抗HER2治疗的证据尚不充分，但部分研究者认为将其作为治疗选择值得探索。

值得注意的是，除结肠癌外，该患者还合并早期胃癌。考虑到内镜黏膜下剥离术后可能需要额外手术，研究人员选择不优先切除胃癌病灶以避免多次腹部手术。令人意外的是，在新辅助化疗联合HER2靶向治疗后，患者胃癌肿瘤细胞也完全消失。由于缺乏对胃癌中HER2表达的进一步确认，目前尚不确定治疗效果主要源于化疗、HER2靶向治疗还是两者联合。

本研究表明，新辅助化疗联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗是局部进展期HER2阳性结肠癌患者的有效治疗策略，提示靶向HER2治疗在新辅助治疗中的潜力，并强调了评估所有结直肠癌患者HER2状态的重要性。然而，需注意本研究样本量过小，无法进行统计学分析，这限制了结果的可靠性和可推广性。因此，仍需更多前瞻性研究验证这一问题。此外，提高直肠癌患者（尤其是低位直肠癌患者）的pCR率对保留肛门功能具有重要意义。值得探讨的是，在全程新辅助治疗中联合双抗HER2治疗是否可能提高HER2扩增直肠癌患者的pCR率，或此类患者能否在不影响疗效的前提下，通过该治疗方案避免放疗。