RRAS 和 RRAS2 突变实体瘤的分子概况和治疗脆弱性

如需购买请加微信：zhikang161218，备用微信：zhikang1218

RRAS 和 RRAS2 突变实体瘤的分子概况和治疗脆弱性

背景：

小 GTP 酶 RRAS 亚家族与经典 RAS 癌蛋白 KRAS 、 NRAS和HRAS 具有相当高的序列同源性。与KRAS热点突变同源的RRAS和RRAS2突变可在体外促进转化。大多数诊断测序组未对 RRAS 亚家族进行分析，因此，这些突变的患病率和临床相关性及其治疗方法尚未完全确定。

方法：

基于临床靶向 DNA 测序检测 (MSK-IMPACT)，对 2016 年至 2024 年间前瞻性测序的 51,040 例实体瘤病例机构队列进行了分析，以确定RRAS / RRAS2突变。肺癌被排除在外，并在另一项研究中进行分析。根据与 KRAS 热点突变的同源性和/或先前证明潜在致癌性的文献资料，确定RRAS/RRAS2中的热点突变（热点RRAS：G38、G39 和 Q87；热点RRAS2：G23、G24、A70T、Q72 和 G23/G24 中的同框插入）。在体外和体内检查了含有RRAS和RRAS2突变的细胞对临床活性泛 RAS 抑制剂 RMC6236 的敏感性。使用蛋白质印迹法确定蛋白质表达和活化的变化。

结果：

在分析的 51,040 例病例中，分别在 6 例（0.01%）和 270 例（0.5%）患者中检测到热点RRAS和RRAS2突变。热点RRAS突变可见于各种癌症类型，并且大多数具有其他有丝分裂原驱动因素（4/6）。在存在RRAS2热点突变的肿瘤中，最常见的癌症类型包括子宫内膜癌（n=172）、卵巢癌（n=27）和生殖细胞肿瘤（n=26）；这些突变分别出现在5%、0.9%和5%的患者群体中。大多数子宫内膜癌、卵巢癌和生殖细胞肿瘤缺乏其他K/H/NRAS突变（分别为83%、89%和85%）。其他存在RRAS2热点突变的肿瘤类型包括食管胃癌（n=9）、胆管癌（n=5）和乳腺癌（n=5，其中2例为三阴性）。 RMC-6236 治疗降低了 CAL-51（人类三阴性乳腺癌细胞系）和 A2780（人类卵巢癌细胞系）细胞中的 ERK 和 P90 RSK 磷酸化水平，这两个细胞系均含有 RRAS2 Q72L突变。使用 RMC-6236（50 mg/kg，每日一次）治疗 CAL-51 异种移植瘤小鼠，可显著抑制肿瘤生长。含有RRAS和RRAS2突变也可被 MEK1/2 和 ERK1/2 抑制剂阻断。

结论：

热点RRAS2突变罕见，但在子宫内膜癌、卵巢癌和生殖细胞肿瘤中反复出现。这些突变主要与其他典型的RAS突变互斥，尽管在部分亚群中确实存在与RAS的共突变。RRAS2 Q72L突变癌细胞对 MAPK 通路抑制（包括泛 RAS 抑制）敏感，无论是在体外还是体内实验中。这些初步发现可能为RRAS2突变实体瘤患者的未来治疗策略提供参考。