Rilzabrutinib 在 ITP 中首个 BTK 抑制剂 3 期研究中表现出显著患者获益

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Rilzabrutinib 在 ITP 中首个 BTK 抑制剂 3 期研究中表现出显著患者获益

近日。关键的 LUNA 3 期 3 期临床试验 LUNA 3 的积极结果证实了利扎布替尼(一种口服、可逆、共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂)对患有持续性或慢性免疫性血小板减少症 (ITP) 的成人患者的疗效和安全性，ITP 是一种罕见的免疫介导疾病，进一步证明了利扎布替尼作为 ITP 的一流治疗药物的潜力。利扎布替尼组 65% (n=86) 的患者实现了血小板反应，而安慰剂组为 33% (n=23)。

该研究达到了主要终点，即利扎布替尼在 23% 的 ITP 成年患者中显示出持久的血小板反应，而安慰剂组这一比例为 0%(p <0.0001)，此外还达到了关键的次要终点，包括减少出血、血小板反应的周数、使用救援治疗的需要，以及改善身体疲劳和生活质量指标。

研究背景

LUNA 3研究是一项针对患有持续性或慢性免疫性血小板减少症(ITP)的成人患者的临床试验，旨在评估rilzabrutinib的疗效与安全性。患者血小板计数严重低下(中位数为15,000/μL)，研究设计为随机、双盲、安慰剂对照，治疗期为24周，随后为28周的开放标签期。

研究设计

治疗方案：成人患者每日两次口服rilzabrutinib 400mg(n=133)或安慰剂(n=69)。

主要终点：血小板反应(≥50,000/μL 或 ≥30,000–<50,000/μL且为基线的两倍)。

持久血小板反应：定义为在没有挽救治疗的情况下，在24周盲法治疗期的最后12周内，至少有8周血小板计数≥50,000/μL。

主要研究结果

1. 血小板反应率：

rilzabrutinib组：65%(n=86)达到血小板反应。

安慰剂组：33%(n=23)达到血小板反应。

2. 持久血小板反应(主要终点)：

rilzabrutinib组：23%(n=31)患者在24周盲法治疗期的最后12周中，血小板计数达到或超过50,000/μL，且持续至少8周。

安慰剂组：0%患者达到该终点(p <0.0001)。

3. 持久反应比例(数据截止时，双盲与开放标签期合并)

rilzabrutinib组：29%(n=38)患者获得持久反应。

4. 出血改善：

rilzabrutinib组：出血评分(基于免疫性血小板减少性紫癜评分)较基线改善显著。第25周时，rilzabrutinib组与基线相比的平均变化(SE)为-0.04(0.02)，而安慰剂组为0.05(0.02)，p=0.0006。

5. 首次血小板反应的时间：

rilzabrutinib组：中位时间为36天。

安慰剂组：未实现首次血小板反应。

6. 抢救治疗需求减少：

rilzabrutinib组：减少了52%的抢救治疗需求(p=0.0007)。

7.疲劳改善：

ilzabrutinib组：在第13周，使用rilzabrutinib的患者在疲劳程度方面有显著且具有临床意义的改善(基于ITP患者评估问卷，ITP-PAQ第10项评分)。最小二乘(LS)平均变化为8.0，而安慰剂组为-0.1(LS平均差异8.1，p=0.01)。该改善持续到第25周，即使在血小板反应不持久的患者中也有明显改善。

安全性

rilzabrutinib组与安慰剂组的不良事件(AE)发生率相似。最常见的治疗相关不良事件为轻度/中度(1/2级)：

腹泻：23%

恶心：17%

头痛：8%

腹痛：6%

这些不良事件均为轻度或中度，且治疗相关不良事件的发生频率较低。

结论

Rilzabrutinib在治疗慢性免疫性血小板减少症(ITP)方面显示出显著的疗效，特别是在提高血小板反应率和减少出血症状方面。

Rilzabrutinib还显著降低了抢救治疗需求，并改善了患者的身体疲劳和生活质量。

安全性数据与先前的研究一致，且治疗相关不良事件较为轻微。

除了 ITP，rilzabrutinib 还在多种免疫介导疾病中进行研究。在 ASH 上还展示了 rilzabrutinib 在温热型自身免疫性溶血性贫血 (wAIHA) 中的 2 期研究的积极结果以及镰状细胞病的临床前数据。

关于 LUNA 3 研究

LUNA 3 (NCT04562766) 是一项随机、多中心、3 期研究，旨在评估利扎替尼对比安慰剂对持续性或慢性 ITP 成人和青少年患者的疗效和安全性。患者接受口服利扎替尼 400 mg，每日两次或安慰剂，进行 12 至 24 周的双盲治疗期，随后进行 28 周的开放标签治疗，然后进行 4 周的安全性随访或长期延长期。该研究的青少年部分仍在进行中。主要终点是持久的血小板反应，定义为在没有挽救治疗的情况下，在 24 周盲治疗期的最后 12 周中至少有 8 周能够达到或超过 50,000/μL 血小板计数的参与者比例。次要终点包括血小板反应的周数和时间、救援治疗的使用、身体疲劳评分和出血评分。

关于利扎布替尼

利扎布替尼是一种口服、可逆、共价 BTK 抑制剂，有望成为治疗多种免疫介导和炎症疾病的首个和同类最佳药物。BTK 在 B 细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞中表达，在炎症途径和多种免疫介导的疾病过程中起着关键作用。通过应用赛诺菲的 TAILORED COVALENCY ®技术，利扎布替尼可以选择性抑制 BTK 靶点，同时潜在地降低脱靶副作用的风险。

Rilzabrutinib 于2020年11月获得美国食品药品管理局(FDA)的快速通道资格，用于治疗 ITP，此前该药物已获得孤儿药资格。

Rilzabrutinib 正在针对多种免疫介导疾病进行研究，包括免疫性血小板减少症、温热型自身免疫性溶血性贫血(2 期)、哮喘(2 期)、慢性自发性荨麻疹(2 期)。

Rilzabrutinib 目前正处于临床研究阶段，其安全性和有效性尚未得到任何监管机构的评估。

关于 ITP

ITP 是一种罕见的复杂自身免疫性疾病，其特征是血小板计数低(低于 100,000/μL)，这是由于血小板破坏增加和血小板生成减少造成的。除了瘀伤和出血(可能包括颅内出血等可能危及生命的事件)外，ITP 患者还可能出现动脉或静脉血栓形成。他们还经常会出现容易被忽视的症状，这些症状会严重影响他们的生活质量，例如不明原因的疲劳、焦虑或抑郁以及认知障碍。利扎布替尼具有多种作用机制，可靶向 B 细胞和巨噬细胞(两者都表达 BTK 和其他潜在的炎症途径)，可能解决导致多种 ITP 并发症的潜在机制。