不限癌种！多靶点抗耐药！瑞普替尼说明书：作用功效-用药指南-副作用及应对方法

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不限癌种！多靶点抗耐药！瑞普替尼说明书：作用功效-用药指南-副作用及应对方法

瑞普替尼又称为洛普替尼、repotrectinib、Augtyro。2023年11月在美国获得批准上市。

作为一种创新的ROS1与NTRK靶向抑制剂，结构独特，能精准嵌入靶点蛋白的“ATP口袋”区域，展现出对多种耐药性突变的非敏感性。这一特性使瑞普替尼能够有效应对其他TKI药物失效的基因突变情形，对含有ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞展现出强大的杀灭能力。因此，它在治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤方面展现出巨大潜力，标志着新一代广谱抗癌药物的诞生。2024年5月，瑞普替尼获批在中国上市，尚未进入医保目录。

老挝卢修斯瑞普替尼药品图

瑞普替尼适应症

1、ROS1阳性非小细胞肺癌

瑞普替尼适用于治疗有局部晚期或转移性ROS1 -阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。

2、NTRK基因融合阳性实体瘤

瑞普替尼适用于治疗患有以下实体瘤的成人和 12 岁及以上儿童患者：

具有神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合。

是局部晚期或转移性的，或者手术切除可能导致严重的发病率，并且治疗后出现进展或没有令人满意的替代疗法。

该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下获得批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

瑞普替尼用法用量

1、推荐剂量

瑞普替尼对于成人和12岁及以上儿童患者的推荐剂量是160 mg口服每天一次，有或没有食物持续14天，然后增加至160 mg每天两次并持续直至疾病进展或不可接受的毒性。

2、不良反应的剂量调整

3、用药管理

每天大约在同一时间与或不与食物一起服用瑞普替尼。

整个吞下瑞普替尼胶囊。吞咽前请勿打开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。请勿服用任何破损、破裂或损坏的瑞普替尼胶囊。

如果错过一剂瑞普替尼或服药后任何时间发生呕吐，请跳过该剂量并在定期安排的时间恢复瑞普替尼。

瑞普替尼已在国内上市，尚未纳入医保，受渠道等因素影响，瑞普替尼的价格也有所差异。长按识别下方二维码添加好友获取瑞普替尼最低价格。

瑞普替尼不良反应

最常见的不良反应（≥20%）是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌肉无力和恶心。

瑞普替尼禁忌症

尚不明确

瑞普替尼注意事项

在使用瑞普替尼时，以下是一些重要的注意事项：

1、中枢神经系统（CNS）影响

可引起中枢神经系统不良反应，包括头晕、共济失调和认知障碍。暂停服用，然后在改善后以相同或减少的剂量恢复，或根据严重程度永久停用瑞普替尼。

2、间质性肺病 (ILD)/肺炎

监测患者是否出现新的或恶化的 ILD/肺炎肺部症状。对疑似 ILD/肺炎的患者立即停止用药，如果确诊 ILD/肺炎则永久停药。

3、肝毒性

治疗第一个月期间每两周监测一次肝功能测试，此后根据临床指示进行监测。根据严重程度，暂停用药，然后以相同或减少的剂量恢复，或永久停药。

4、肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高引起的肌痛

在治疗期间监测报告不明原因肌肉疼痛、压痛或无力的患者的血清 CPK 水平。根据严重程度，暂停用药，并在病情改善后以相同或减少的剂量恢复用药。

5、高尿酸血症

在开始治疗前和治疗期间定期监测血清尿酸水平。根据临床指示开始使用降尿酸药物治疗。暂停并以相同或减少的剂量恢复，或根据严重程度永久停止。

6、骨骼骨折

及时评估出现骨折体征或症状（例如疼痛、活动能力改变、畸形）的患者。

7、胚胎-胎儿毒性

可造成胎儿伤害。告知有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并使用有效的非激素避孕方法。

瑞普替尼特殊人群用药

在决定使用药物时，必须权衡服用药物的风险和好处。这是您和您的医生将做出的决定。对于这种药物，应考虑以下因素：

1、孕期、哺乳期

根据先天性突变导致 TRK 信号变化的人类文献报告、动物研究结果及其作用机制，瑞普替尼当给予孕妇时可能会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用瑞普替尼的可用数据。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

没有关于母乳中瑞普替尼的存在或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。由于瑞普替尼母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在瑞普替尼治疗期间和最后一次给药后 10 天内停止母乳喂养。

2、女性和男性的生殖潜力

瑞普替尼当给予孕妇时可能造成胎儿伤害。当给予孕妇时瑞普替尼可能会导致胚胎-胎儿伤害。建议育龄女性在用瑞普替尼治疗期间和最后一次给药后 2 个月内使用有效的非激素避孕。瑞普替尼可以使一些激素避孕药无效。根据遗传毒性发现，建议有育龄女性伴侣的男性患者用瑞普替尼治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕。

3、儿童使用

瑞普替尼在ROS1阳性 NSCLC儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

瑞普替尼在 12 岁以下患有NTRK基因融合实体瘤的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。瑞普替尼用于治疗局部晚期或转移性NTRK阳性实体瘤的安全性和有效性已在 12 岁或以上的儿科患者中得到证实。

4、老年人使用

在接受瑞普替尼的 426 名患者中，在针对ROS1阳性非小细胞肺癌或NTRK基因融合阳性实体瘤的 TRIDENT-1 研究中，19% 为 65 至 75 岁，6% 为 75 岁或更老。65 岁以下患者与 65 岁或以上患者之间的安全性和有效性没有临床意义的差异。

5、肾损伤

有严重肾受损或肾衰竭(eGFR <30 mL/min)患者和透析患者中瑞普替尼的推荐剂量尚未确定。

对于轻度或中度肾功能不全（eGFR 30 至 90 mL/min）的患者，不建议调整剂量。

6、肝损伤

中度（总胆红素>1.5至3倍正常[ULN]上限，任何AST）或重度（总胆红素>3倍ULN，任何AST）肝受损患者尚未确定瑞普替尼的推荐剂量。药理学(12.3)]。

对于轻度（总胆红素 > 1 至 1.5 倍 ULN 或 AST > ULN）肝功能不全的患者，不建议调整剂量。

瑞普替尼药物相互作用

1、临床研究

强效 CYP3A 和 P-gp 抑制剂：与伊曲康唑（强效 CYP3A 和 P-gp 抑制剂）同时使用后， Repotrectinib AUC 0-inf增加 5.9 倍，C max增加 1.7 倍。

强效 CYP3A 和 P-gp 诱导剂：与利福平（强效 CYP3A 和 P-gp 诱导剂）同时使用后，Repotrectinib AUC 0-inf降低了 92%，C max降低了 79%。

CYP3A 底物：咪达唑仑（CYP3A 底物 AUC 0-inf降低了 69%，C max降低了 48%），之前曾服用 160 mg 瑞泊替尼，每天一次，持续 14 天，随后 160 mg，每天两次，持续 7 天。

2、体外研究

CYP酶：Repotrectinib 诱导 CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2C9 并抑制 CYP3A4/5（胃肠道）。Repotrectinib 不诱导 CYP1A2。

其他代谢途径： Repotrectinib 抑制 UGT1A1。

转运系统： Repotrectinib 抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1 和 MATE2-K。Repotrectinib 是 P-gp 的底物。

3、其他

建议患者告知其医疗保健提供者所有伴随药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药产品。

忠告患者服用瑞普替尼时避免葡萄柚或葡萄柚汁。

忠告患者服用瑞普替尼时激素避孕药可能无效。

瑞普替尼药物过量

尚不明确

瑞普替尼药代动力学

Repotrectinib 稳态峰浓度 (C max,ss )的几何平均值 (CV%)为 713 (32.5%) ng/mL，时间浓度曲线下面积 (AUC 0-24h,ss ) 为 7210 (40.1%) ng•h/mL 按照批准的癌症患者每日两次推荐剂量。在 40 mg 至 240 mg（批准推荐剂量的 0.25 至 1.5 倍）的单剂量范围内， Repotrectinib C max和 AUC 0-inf大约与剂量成比例增加（但与估计斜率分别为 0.78 和 0.70 呈线性关系）。稳态 PK 随 CYP3A4 自诱导而呈时间依赖性。每日服用 160 mg 后，14 天内即可达到稳态。

吸收

repotrectinib 的几何平均 (CV%) 绝对生物利用度为 45.7% (19.6%)。在禁食条件下，单次口服剂量 40 mg 至 240 mg（批准推荐剂量的 0.25 至 1.5 倍）后约 2 至 3 小时，repotrectinib 浓度达到峰值。

食物的影响

在癌症患者服用高脂肪膳食（约 800-1000 卡路里，50% 脂肪）后，未观察到瑞泊替尼药代动力学存在临床显着差异。

分配

癌症患者单次160mg口服剂量AUGTYRO后几何平均(CV%)表观分布容积(Vz/F)为432L(55.9%)。

AUGTYRO体外与血浆蛋白的结合率为 95.4% 。体外血液与血浆的比率为0.56 。

消除

由于 CYP3A4 的自诱导，Repotrectinib 的消除具有时间依赖性。

对于癌症患者，单次给药后 repotrectinib 的平均终末半衰期约为 60.7 小时。对于癌症患者，Repotrectinib 的稳态终末半衰期约为 40.3 小时。

癌症患者单次160 mg口服剂量AUGTYRO后几何平均(CV%)表观口服清除率(CL/F)为15.9 L/h(45.5%)。

代谢

Repotrectinib 主要通过 CYP3A4 代谢，然后进行二次葡萄糖醛酸化。

排泄

单次口服 160 mg 放射性标记 repotrectinib 后，尿液中回收了 4.84%（0.56% 未变化），粪便中回收了 88.8%（50.6% 未变化）。

特定人群

根据年龄（12至93岁）、性别、种族（白人50%、亚洲人38%、黑人7%）、轻度至中度肾功能不全（eGFR 30至< 90 mL），未观察到repotrectinib药代动力学存在临床显着差异/min），或轻度肝功能损害（总胆红素 > 1 至 1.5 倍 ULN 或 AST > ULN）。中度（总胆红素 > 1.5 至 3 倍 ULN，任何 AST）或重度（总胆红素 > 3 x ULN，任何 AST）肝功能损害、严重肾功能损害、肾衰竭（eGFR < 30 mL/min）或透析的影响repotrectinib 的药代动力学尚不清楚或未完全表征。

瑞普替尼价格及优势

瑞普替尼作为一种新一代的广谱抗癌药物，实现了多靶点攻克耐药性，这一“全能”特性展现出卓越的治疗效果。疗效之外，价格也是广大患者及其家属至为关心的问题。根据近期的市场行情和公开发布的信息，瑞普替尼的参考价格大致如下：

参考价格大概是176400元到176900元之间。

瑞普替尼的显著优势可总结为以下四点：

1、多靶点、广谱抗癌

瑞普替尼是一种多靶点抑制剂，能精准针对ROS1、NTRK、ALK等异常活跃的致癌基因。

具有“不限癌种”的广谱抗癌特性，适用于多种肿瘤类型的治疗。

2、抗癌效力强

对ROS1和NTRK等靶点的抑制能力超乎想象，远超其他同类药物。在临床试验中展现出高客观缓解率和长缓解持续时间，显著延长患者的无进展生存期。

3、克服耐药潜力

独特结构设计有助于减少耐药突变的发生。能够克服临床中出现的已知ALK、ROS1和NTRK耐药问题，提高治疗的持续时间和效果。

4、安全性好

临床试验表明，患者使用瑞普替尼时不良反应较轻，耐受性良好。常见不良反应在患者可耐受范围内，不会给患者带来过多额外的痛苦。

瑞普替尼日常注意事项

瑞普替尼（Augtyro）是一种重要的抗癌药物，在使用时，除了严格遵循医生的指导和处方外，患者在日常生活中也需要注意多个方面，特别是饮食、运动和心理三个方面。以下是对这三个方面的详细注意事项：

1、饮食注意事项

避免高脂肪食物：高脂肪食物可能会影响药物的吸收和代谢，降低药物疗效。因此，在使用瑞普替尼期间，患者应尽量避免高脂肪食物的摄入。

注意食物成分：富含5-羟色胺的食物（如核桃、燕麦、奶酪等）可能会引起头痛、恶心等不适症状；富含酪氨酸的食物（如奶酪、巧克力等）可能增加靶向药物的毒性反应。患者在使用瑞普替尼期间，应尽量避免或限制这些食物的摄入。

辛辣刺激性食物：辣椒、姜、蒜等辛辣刺激性食物可能会刺激胃肠道，影响药物吸收。因此，患者应保持清淡的饮食，避免过多摄入这些食物。

保持均衡饮食：多吃蔬菜、水果和全谷类食物，这些食物富含维生素和矿物质，有助于增强免疫力。同时，保持适量的膳食纤维摄入，有益于肠道健康。

充足水分摄入：保持充足的水分摄入有助于药物在体内的代谢和排泄。

2、运动注意事项

适当进行运动：运动有助于提高身体免疫力，促进新陈代谢。在使用瑞普替尼期间，患者应根据自身情况适当进行运动，如散步、瑜伽等低强度运动。

避免剧烈运动：过于剧烈或高风险的运动可能会对身体造成不必要的负担，影响药物疗效。因此，患者应避免进行剧烈运动。

3、心理注意事项

缓解负面情绪：服用瑞普替尼的患者可能会面临一定的心理压力和焦虑感。为了缓解这些负面情绪，患者可以尝试进行冥想、深呼吸等放松技巧，有助于缓解紧张情绪。

寻求支持：与家人和朋友的交流非常重要，他们可以提供情感上的支持和理解。此外，患者还可以参加一些心理辅导课程或活动，以更好地应对药物带来的心理挑战。