​双靶联合！阿达格拉西布849联合EGFR抗体西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者疗效和安全性如何？中国上市了吗？

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双靶联合！阿达格拉西布849联合EGFR抗体西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者疗效和安全性如何？中国上市了吗？

3% 至 4% 的结直肠癌病例会发生KRAS G12C突变，并且预后不良。阿达格拉西布Adagrasib 是一种选择性、不可逆的 KRAS G12C抑制剂，具有良好的特性，包括半衰期长（23 小时）、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透性。

本文报告了 KRYSTAL-1 试验 I 期和 II 期队列的汇总数据，这些患者为接受过治疗的KRAS G12C突变不可切除或转移性结直肠癌患者，接受阿达格拉西布加西妥昔单抗治疗。

患者与方法

截至 2023 年 6 月 30 日，94 名患有KRAS G12C突变的结直肠癌患者已在 I 期 ( n = 32) 和 II 期 ( n = 62) 组合队列中接受了≥1 剂量的研究治疗。

中位随访时间为 11.9 个月（I 期队列为 30.0 个月，II 期队列为 10.0 个月）。中位年龄（范围）为 57 岁（24 –75 岁）；先前全身治疗的中位（范围）线数为 3 ( 1–9 )。

所有患者均接受过氟嘧啶治疗，98.9% 接受过奥沙利铂治疗，95.7% 接受过抗 VEGF 治疗，94.7% 接受过伊立替康治疗。

阿达格拉西布治疗的中位（范围）持续时间为 7.4 (0.03–36.4) 个月。17 名患者开始每周静脉注射西妥昔单抗 (400 mg/m 2负荷剂量，随后 250 mg/m 2 )，其中 7 名后来改为每 2 周治疗一次 (500 mg/m 2 )。77 名患者开始每 2 周接受一次西妥昔单抗治疗 (500 mg/m 2 )，与西妥昔单抗的美国处方信息一致 。

西妥昔单抗治疗的中位 (范围) 持续时间为 7.1 (0.2-34.5) 个月。截至数据截止，94 名患者中 18 名 (19.1%) 仍在继续治疗。

94 名患者中共有 38 名 (40.4%) 在病情进展后继续使用阿达格拉西布加西妥昔单抗，94 名患者中共有 10 名 (10.6%) 在病情进展后仅继续使用阿达格拉西布，本次试验的参与者代表了KRAS G12C突变结直肠癌患者的广泛人群。

结果

总体而言，94 名基线时有可测量疾病的患者接受了 ≥1 剂研究治疗。盲法独立中央审查 (BICR) 评估的 ORR 为 34.0% (95% CI, 24.6–44.5)，疾病控制率 (DCR) 为 85.1% (95% CI, 76.3–91.6；图 A – C )。

中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.8 个月 (95% CI, 4.2–7.6)，中位 PFS 为 6.9 个月 (95% CI, 5.7–7.4；图 D )。

研究者评估的 ORR 为 42.6%（95% CI，32.4-53.2），DCR 为 86.2%（95% CI，77.5-92.4），中位 DOR 为 5.9 个月（95% CI，5.5-7.6）。中位总生存期 (OS) 为 15.9 个月（95% CI，11.8-18.8；图 E）。

根据 BICR，I 期和 II 期队列的单独疗效数据以及两个队列的汇总数据均显示在补充附录中。共有 36 名患者（38.3%）接受了后续抗癌治疗。在 49 名疾病进展后继续接受研究治疗的患者中，有 34 名患者接受了进展后扫描（33 名患者继续接受阿达格拉西布和西妥昔单抗治疗，1 名患者继续单独接受阿达格拉西布治疗）。

在接受治疗的许多患者中观察到肿瘤在进展后继续得到控制，在 33 名继续接受阿达格拉西布和西妥昔单抗治疗的患者中，有 18 名（54.5%）在第一次进展后扫描中观察到肿瘤相对于基线缩小，1 名继续单独接受阿达格拉西布治疗的患者中有 1 名。

图片

图：A 、肿瘤体积相对于基线的最佳变化（n = 86；排除 8 名未进行任何基线后扫描的患者）。B 、治疗持续时间（n = 32；仅显示对肿瘤有反应的受试者）。C 、对于对肿瘤有反应的患者，靶病变直径总和相对于基线的变化。D 、 PFS。E 、 OS。数据截至 2023 年 6 月 30 日（中位随访期：11.9 个月）。BICR 按照 RECIST 1.1 版评估的反应和 PFS。a仅显示对肿瘤有客观反应的患者（n = 32）。b因任何原因首次维持剂量减少的时间。BICR，盲法独立中央审查；BID，每日两次；CI，置信区间；CRC，结直肠癌；DOR，缓解持续时间；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；QD，每日一次。

下表显示了 I 期和 II 期阿达格拉西布加西妥昔单抗联合治疗汇总数据的 ORR（按 BICR）亚组分析。对于所有亚组，95% CI 的范围与总体人群的 ORR（34.0%）重叠。由于某一亚组类别中的患者数量较少（少于 5 人），因此从森林图中省略了基于基线时是否存在脑、骨或肾上腺转移的亚组分析。

表：接受阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的KRAS G12C突变不可切除或转移性 CRC患者的 ORR 亚组分析（按 BICR 以 FAS 表示）。数据截至 2023 年 6 月 30 日（中位随访期：11.9 个月）。BICR，盲法独立中心审查；CI，置信区间；CRC，结直肠癌；ECOG PS，东部肿瘤协作组体能状态；FAS，全分析集；ORR，客观缓解率。

安全性

在这个较大的数据库中没有观察到新的安全信号。

阿达格拉西布加西妥昔单抗治疗中最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括恶心 (60.6%)、呕吐 (51.6%)、腹泻 (48.9%) 和痤疮样皮炎 (47.9% )。

27.7% 的患者出现 3-4 级 TRAE；没有 5 级 TRAE。29.8% 的患者因 TRAE 减少阿达格拉西布剂量，6.4% 的患者因 TRAE 减少西妥昔单抗剂量。

一名患者需要减少阿达格拉西布和西妥昔单抗的剂量。TRAE 导致八名患者（8.5%）停用西妥昔单抗，其中六名继续单用阿达格拉西布；没有 TRAE 导致停用阿达格拉西布。

阿达格拉西布

中国国内上市时间：截止2024年10月，阿达格拉西布（Adagrasib）尚未在中国获批上市

美国版 阿达格拉西布（Adagrasib）

医保报销：截止2024年10月底，未纳入医保，但纳入了部分城市惠民保，可报销部分；

老挝版卢修斯阿达格拉西布

阿达格拉西布在老挝、孟加拉、印度、香港、美国都有哪些版本？

1、美国版/香港版：200mg*180粒/瓶，

2、印度版阿达格拉西布：暂未发现合法上市；

3、老挝卢修斯制药阿达格拉西布：200mg*90片/瓶，

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