奥希替尼联合布加替尼治疗EGFR三重突变肺腺癌：一例病例报告，附印度孟加拉老挝代购方式

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奥希替尼联合布加替尼治疗EGFR三重突变肺腺癌：一例病例报告，附印度孟加拉老挝代购方式

肺癌是加拿大最常见癌症和主要死因。非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，其中EGFR突变是关键靶点（西方10–15%，亚洲40–60%）。EGFR抑制剂（如奥希替尼）虽有效，但易产生耐药突变（如T790M和C797S）。目前尚无针对EGFR三重突变（激活突变/T790M/C797S）的标准疗法。研究发现，ALK抑制剂布加替尼能抑制三重突变EGFR（通过结合ATP口袋，不受T790M/C797S干扰），临床前和回顾性研究证实其疗效。我们报告一例携带EGFR del19/T790M/C797S的肺腺癌患者，采用布加替尼联合奥希替尼治疗后病情稳定，病灶缩小。该方案或为三重突变NSCLC提供新选择，需进一步研究验证。

病例介绍

一名51岁女性，既往轻度吸烟史（10包年），2015年2月因持续咳嗽和呼吸困难就诊，确诊为局部晚期肺腺癌（IIIB期：T3 N2 M0）。患者先接受4周期顺铂+依托泊苷新辅助化疗及放疗，随后行右下肺叶切除+右中叶楔形切除术，至2017年2月无复发迹象。2017年2月复查发现右肺、左肾上腺及右岛叶转移灶，左肾上腺活检证实腺癌复发，PCR检测示EGFR 19号外显子缺失，图1展示了患者从确诊到2017年2月的临床过程。2017年7月起用阿法替尼治疗，出现痤疮样皮疹、口腔溃疡等皮肤毒性；尝试厄洛替尼后发生过敏反应。2017年8月对右岛叶转移灶行立体定向放疗（20 Gy/1次），PET随访显示病灶消失。 

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2018年3月出现放射性坏死，参与贝伐珠单抗vs安慰剂临床试验（4周期疗效良好），期间联用吉非替尼。2018年10月（EGFR-TKI治疗15个月后）左肾上腺病灶增大并新发脑转移，活检检出EGFR 20号外显子T790M突变，改用奥希替尼。2020年9月达完全缓解，但2021年1月左肾上腺寡进展行手术切除。2021年5月呼吸困难加重伴肺部微结节进展，肾上腺转移灶NGS检测新增EGFR 20号外显子C797S突变。2021年6月起联用布加替尼（90 mg/d）+奥希替尼（维持中枢渗透性）。用药48小时内出现呼吸困难，经吸入沙美特罗/氟替卡松缓解后增量至180 mg/d，后出现红斑肢痛症、肝酶升高、肌炎、感觉异常等毒性，剂量逐步减量。2021年9月（双TKI治疗3个月）因呼吸困难入院，CT显示肺部进展及间质性肺炎（图2），停用双TKI并予地塞米松，6周后肺炎缓解。同期CRP 29 mg/L，PET示食管1/3段弥漫性炎症及肝毒性（ALT 312 U/L，AST 214 U/L等），停药后指标正常。后续改用卡铂+培美曲塞，3个月后MRI示脑膜癌病伴多发微结节，重启奥希替尼40 mg/d（避免毒性），脑病灶消失但肺部进展，调整为多西他赛+奥希替尼。2022年5月患者因呼吸衰竭去世。

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讨论

本例揭示了奥希替尼联合布加替尼治疗EGFR L858R/T790M/C797S三重突变NSCLC的潜在风险与局限性。尽管既往个案显示三联方案（奥希替尼+贝伐珠单抗+布加替尼）可短暂缓解症状，但本例中双TKI联合未带来临床获益，反而导致多重毒性反应，凸显以下关键问题：

非靶点毒性叠加风险

奥希替尼的皮肤毒性发生率较低（58%），而布加替尼更低（7%-10%），但联合后患者迅速出现红斑性肢痛症、甲沟炎等严重皮肤毒性，提示双TKI可能通过协同作用放大EGFR抑制相关的非靶点效应。此外，患者既往单药奥希替尼耐受良好，联合后出现的肺炎（罕见）及3级肝酶升高（布加替尼发生率1%-3%，奥希替尼＜1%）进一步支持药物相互作用可能加剧毒性。

耐药机制复杂性

尽管布加替尼对C797S突变具有体外活性，本例仍出现快速进展，提示三重突变可能伴随其他耐药机制（如旁路激活或表型转化）。既往研究提示，C797S与T790M顺式突变可能对双TKI敏感性下降，需进一步探索联合策略的分子筛选标准。

临床前与临床转化的差距

动物模型显示TKI联合放疗可能增强神经毒性，本例患者既往接受SRS后发生放射性坏死，提示双TKI可能加重放疗相关损伤。此外，CYP3A4代谢途径的潜在相互作用（两药均经此途径）可能改变血药浓度，但缺乏药代动力学数据支持。

总结

现有文献表明，布加替尼单药或联合其他药物治疗EGFR三重突变（如L858R/T790M/C797S）非小细胞肺癌（NSCLC）具有潜在疗效。布加替尼与奥希替尼均为临床可及、口服给药的获批药物，且各自安全性良好，有利于患者长期依从性。然而，目前尚无二者联合用药在EGFR三重突变NSCLC患者中的药代动力学、安全性及疗效数据。亟需更多临床报告以明确布加替尼联合奥希替尼方案的安全性与有效性，为这一难治性人群提供循证治疗依据。

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