特泊替尼治疗NSCLC引发肾损伤的临床启示：从假性肌酐升高到真性缺血性肾病

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特泊替尼治疗NSCLC引发肾损伤的临床启示：从假性肌酐升高到真性缺血性肾病

在非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域，特泊替尼作为MET外显子14跳跃突变的标准治疗药物，其肾毒性既往被归因于药物抑制肾小管肌酐转运蛋白导致的假性肌酐升高。这种认知使得临床医生往往忽视潜在的真性肾损伤风险。本文报告一例68岁男性患者，在接受特泊替尼治疗过程中，虽早期呈现典型的假性肌酐升高特征，但最终通过肾活检及系列生物学标志物证实：顽固性液体潴留引发的肾血流量减少，可导致不可逆的缺血性肾小管间质损伤[1]。这一发现挑战了传统认知，揭示了液体管理在靶向治疗中的关键地位。

老挝卢修斯特泊替尼

患者诊疗经过

患者为68岁男性，有吸烟史（Brinkman指数400），确诊为NSCLC（cT2bN3M1c IVB期）。初步检查显示血清肌酐水平为0.95mg/dL（eGFR 61.13mL/min/1.73m²），分子病理学检查结果表明EGFR为野生型，ALK/ROS1融合基因检测结果为阴性，PD-L1表达水平介于1%-24%（采用22C3检测法）。经卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗（一线）及多西他赛（二线）治疗进展后，检测出MET外显子14跳跃突变阳性，启用特泊替尼500mg/日治疗。

治疗第4天，血清肌酐升高至1.31mg/dL（eGFR：42.83mL/min/1.73m²）。

治疗第3个月，出现2级外周性水肿，启用袢利尿剂。血清肌酐水平为1.27mg/dL（eGFR：44.31mL/min/1.73m²)，尿钠排泄分数（FeNa）和尿素排泄分数（FeUN）分别为0.78%和32.81%。

治疗第5个月，水肿进展至全身性（图2），且对袢利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂治疗无效；同时伴2级恶心/呕吐；故停用特泊替尼。胸部CT显示肺部肿瘤缩小，但胸腔积液、皮下及胃肠道水肿加重（图3）。

停药36天后，水肿缓解至1级，减量重启特泊替尼治疗（250mg/日）。

重启治疗56天后，血清肌酐升至1.75mg/dL（eGFR 31.1mL/min/1.73m²），胱抑素C升至1.71mg/dL（eGFR 37.5mL/min/1.73m²）。FeNa和FeUN分别为4.45%和55.01%，白蛋白为2.2g/dL；肾活检显示，8/30肾小球硬化，局灶间质纤维化（17%）及淋巴细胞浸润（无小管炎/免疫沉积），符合缺血性小管间质损伤（图5）。

重启治疗54天后，因3级水肿（对利尿剂/托伐普坦耐药）再次停药。

停药43天后，全身性水肿减轻至1级，重新开始每日250mg特泊替尼治疗，此后血清肌酐平升高至2.03mg/dL（eGFR：26.42mL/min/1.73m²），予泼尼松龙30mg/日治疗无效。

特泊替尼治疗12个月后因肿瘤进展停药。停药30天后血清肌酐水平恢复至1.34mg/dL（eGFR：41.61mL/min/1.73m²），但未达到基线水平。最终，患者于第14个月死于肿瘤相关性胸膜炎和呼吸衰竭。

讨论

本病例在特泊替尼治疗过程中呈现出肾损伤的动态变化。治疗早期阶段（用药第4天）即观察到血清肌酐水平升高（0.95至1.31 mg/dL），而血尿素氮（BUN）保持正常范围。这一现象符合假性肾损伤模式，其机制在于药物抑制肾小管上皮细胞的有机阳离子转运体（OCT）和多药毒性外排蛋白（MATE）转运体，导致肌酐分泌受阻。此类损伤具有可逆性特点，停药后肌酐水平虽有所回落，但在本病例中始终未恢复至基线值。

值得注意的是，随着治疗时间延长至5个月，患者进展为利尿剂抵抗的3级全身性水肿时，实验室指标呈现重要转变：血清肌酐（1.75mg/dL）、BUN（38.4mg/dL）与胱抑素C（1.71mg/dL）呈现同步升高。胱抑素C作为不受肾小管转运蛋白影响的肾小球滤过标志物，其升高明确指向真实肾功能下降。这一结论通过肾活检得到病理学验证：组织学显示局灶性间质纤维化（17%）和肾小管萎缩，但未见免疫复合物沉积或嗜酸性粒细胞浸润，符合缺血性损伤改变。

液体潴留在此过程中扮演核心角色。特泊替尼通过干扰肝细胞生长因子（HGF）与血管内皮生长因子（VEGF）的协同效应，破坏血管内皮屏障功能，增加血管通透性，最终引发全身性水肿。这种水肿具有难治性特征，对袢利尿剂、盐皮质激素拮抗剂及托伐普坦联合治疗均无响应。伴随出现的低白蛋白血症（2.2g/dL）和胃肠道水肿进一步加剧有效循环血量减少，最终导致肾灌注不足。值得警惕的是，长期大剂量利尿治疗可能成为加重肾缺血的医源性因素。全身性水肿虽然在临床试验中发生率仅5%（远低于60%的外周性水肿），但一旦出现常预示严重并发症。

在鉴别诊断方面，需排除免疫检查点抑制剂（ICI）的迟发性肾毒性。本病例中，末次帕博利珠单抗给药与特泊替尼启用间隔达189天，远超ICI相关肾损伤的典型潜伏期（6-12周），且基线肾功能稳定，可基本排除其影响。患者吸烟史及肾活检发现的肾小球硬化（8/30）虽提示潜在血管病变，但并非主要致伤因素。根据日本2016版药物性肾损伤指南，此类损伤归类为血流动力学介导的间接肾毒性，核心机制在于肾血流量减少。

总之，本文报告了一名非小细胞肺癌患者在接受特泊替尼治疗后，出现了显著的全身性水肿、低白蛋白血症、血清肌酐水平上升以及肾小管间质损伤。这些症状极有可能是由于肾血流量减少所致。这一发现提醒我们：在特泊替尼治疗过程中，顽固性液体潴留可能通过肾缺血导致不可逆的损伤，需超越假性肌酐升高的表象，实施精准监测与干预。