骨髓纤维化(MF)临床一线、二线药物汇总，菲卓替尼在骨髓增殖性肿瘤移植后治疗中展现安全性与潜力

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骨髓纤维化(MF)临床一线、二线药物汇总，菲卓替尼在骨髓增殖性肿瘤移植后治疗中展现安全性与潜力

骨髓纤维化（MF）是一种较为罕见的骨髓增生性疾病，其显著特征为骨髓内纤维组织异常增生，同时造血功能出现紊乱，这对患者的生活质量产生了严重的负面影响。MF 的治疗主要围绕缓解症状、延缓疾病进展以及提升患者生活质量展开。当下，针对 MF 的治疗药物丰富多样，包含一线用药、二线用药，更有处于研究阶段的新型药物，为患者带来了更多治愈的希望。

一、一线用药

芦可替尼（Ruxolitinib）：作为首款获批用于 MF 治疗的 JAK1/JAK2 抑制剂，芦可替尼作用于 JAK - STAT 信号通路，通过阻断该通路，有效抑制了骨髓纤维化发病机制中异常活跃的细胞增殖以及炎症反应。在临床应用中，芦可替尼展现出显著的疗效，能够明显缩小脾脏体积，极大地改善患者如疲劳、盗汗、腹部不适等全身症状，从而大幅提升患者的生活质量。然而，其也存在一定局限性，常见的不良反应包括贫血和血小板减少，这在一定程度上限制了部分患者的使用。对于出现贫血的患者，可能需要调整用药剂量，或者采取输血等支持治疗手段；对于血小板减少的患者，则需密切监测血小板计数，警惕出血风险的发生。

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菲卓替尼（Fedratinib）：主要适用于对芦可替尼不耐受或治疗效果不佳的患者。菲卓替尼同样通过抑制 JAK - STAT 信号通路发挥治疗作用，具备缩小脾脏体积和改善患者症状的功效。但在使用过程中，需特别留意其可能引发的不良反应，如胃肠道副作用（恶心、呕吐、腹泻等）以及潜在的神经毒性（如 Wernicke 脑病等）。因此，在用药前，需对患者的维生素 B1 水平进行全面评估，并根据评估结果适当补充，以降低神经毒性的发生风险。在治疗期间，也要密切关注患者的胃肠道反应，及时给予相应的对症处理。

医学博士汉尼・埃尔马里亚（Hany Elmariah）对菲卓替尼（fedratinib）在骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者移植后治疗中的安全性特征及作用演变进行了深入探讨。研究发现，对于 MPN 患者，异基因造血干细胞移植后以每日 400 毫克的剂量使用菲卓替尼（Inrebic）作为维持治疗，被证实是安全的，且该剂量被确定为患者的最大耐受剂量（MTD）。

这项研究结果源自最近的一项 1 期试验，试验中专家们探索了菲卓替尼作为移植后维持治疗药物，在降低复发风险和减轻移植物抗宿主病（GVHD）方面的潜力。菲卓替尼作为一种已获批用于移植前骨髓纤维化治疗的 JAK2 抑制剂，在此次试验中展现出了独特的价值。

在接受《靶向肿瘤学》（Targeted OncologyTM）采访时，莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）骨髓移植与细胞免疫治疗科副研究员汉尼・埃尔马里亚（Hany Elmariah）医学博士，详细讨论了该试验的结果、菲卓替尼的安全性特征，以及其在移植后治疗中不断演变的作用。

研究背景方面，骨髓纤维化和骨髓增殖性肿瘤的移植治疗虽有治愈可能，但治愈率通常在 40% 至 60% 之间。患者未能通过移植治愈的主要原因是复发风险（移植后癌症复发）以及毒性风险（如移植物抗宿主病，即移植物攻击患者自身身体）。目前，针对降低复发和移植物抗宿主病风险，有许多策略正在开发中，其中维持治疗是常用策略之一，即寻找低毒性口服药物，在移植后持续使用，抑制癌症并防止复发。

该试验采用传统的 1 期、3+3 剂量递增研究方法。让患者从 FDA 批准剂量（移植前患者每天 400 毫克）的一半（每天 200 毫克）开始服用菲卓替尼，若耐受性良好，则逐步增加剂量。参与研究的患者为因骨髓纤维化或其他 MPN 接受首次异基因移植的患者，还包括骨髓增生异常综合征（MDS）和 MPN 患者（如慢性粒单核细胞白血病和非典型慢性髓性白血病等病症）。患者在移植后 60 至 100 天开始服用菲卓替尼，最多持续 1 年，设定 30 天为一个检查周期。主要终点是确定最大耐受剂量，次要终点是无病生存期或无进展生存期。

安全性方面，菲卓替尼常见的毒性反应为血细胞减少和胃肠道毒性，也曾有韦尼克脑病的报告。此次研究中积极采取措施确保患者硫胺素水平充足。研究中观察到主要毒性为血细胞减少，有 3 级血细胞减少及 1 例 4 级血小板减少症导致停药，但总体耐受性较好，恶心、呕吐和腹泻多为轻度。

在降低疾病复发风险方面，研究共治疗 12 名患者，每天 400 毫克剂量被确定为推荐的 2 期试验剂量。研究发现有剂量依赖性反应，最高剂量水平（400 毫克）时，报告时 6 名患者均未复发。

在生活质量方面，虽未进行正式评估，但在移植物抗宿主病方面看到剂量依赖性反应，较高剂量水平时无中至重度慢性移植物抗宿主病，表明菲卓替尼可能通过减轻移植物抗宿主病提高生活质量。

基于这些发现，菲卓替尼有望成为标准维持治疗药物，后续需开展更大规模的 2 期、3 期试验，未来可能专注于 JAK2 阳性、移植后复发风险高的患者。且菲卓替尼可在社区环境中开具处方并管理，社区医生可用于管理移植后患者。

二、二线用药

干扰素：聚乙二醇干扰素 α - 2a（Pegylated interferon alfa - 2a）常用于早期或低危 MF 患者，通过调节免疫系统和抑制纤维化相关因子产生来延缓疾病进展。但耐受性较差，常见副作用有流感样症状（发热、寒战、头痛等）、疲劳和骨髓抑制（白细胞、红细胞和血小板计数下降），影响患者依从性。可通过用药前给予解热镇痛药预处理减轻流感样症状，定期监测血常规调整剂量或暂停用药应对骨髓抑制。

新型 JAK 抑制剂：

帕克替尼（Pacritinib）：是伴有血小板减少的 MF 患者的理想选择，能有效缩小脾脏体积、改善症状且副作用相对较少，独特机制可避免进一步降低血小板计数。

莫美洛替尼（Momelotinib）：对贫血患者有益，可改善贫血、缩小脾脏、缓解症状且耐受性良好，通过调节红细胞生成相关因子促进红细胞生成。

免疫调节剂：沙利度胺（Thalidomide）和来那度胺（Lenalidomide）常用于贫血和血小板减少的 MF 患者，常与皮质类固醇联合使用。但耐受性差，沙利度胺可能导致神经毒性（周围神经病变），来那度胺可能增加血栓形成风险，使用时需密切关注不良反应并调整方案。

去甲基化药物：阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他滨（Decitabine）主要用于高危 MF 患者，通过抑制 DNA 甲基化调控基因表达延缓疾病进展，但需关注骨髓抑制副作用，定期监测血常规并采取相应措施。

脾切除术和放疗：

脾切除术：适用于药物治疗无效的巨脾患者，可缓解压迫症状，但手术风险高，术后可能出现感染、出血、血栓形成等并发症，术前需全面评估，术后需密切观察并加强治疗。

脾区放疗：可作为无法手术患者的替代方案，能暂时缓解症状，但效果维持时间有限且可能有辐射损伤，放疗时需精确规划并关注患者反应。

三、研究阶段药物杰克替尼（Jackitinib/Gandotinib）是一种新的 JAK2 抑制剂，处于临床研究阶段，尚未获批用于治疗骨髓纤维化。早期研究显示其可能对带有 JAK2 V617F 突变的骨髓纤维化患者有效，作用机制可能是抑制 JAK2 V617F 突变体活性，阻断异常信号传导。其治疗效果和安全性需更多大规模、多中心临床试验验证，若获批，可能成为现有 JAK 抑制剂的补充，为患者提供新选择。

四、总结

随着医学研究的持续推进，骨髓纤维化的药物治疗取得了显著进展。一线和二线药物在临床治疗中发挥着关键作用，而处于研究阶段的新药则为未来治疗带来了更多可能性。医生会综合考虑患者的疾病阶段、症状、身体状况和基因特征等因素，选择最适宜的治疗方案，以实现最佳治疗效果，改善患者预后。同时，患者在治疗过程中应积极配合医生，定期复查，及时反馈治疗反应，共同对抗疾病。