米哚妥林、克莱拉尼、奎扎替尼、吉瑞替尼、索拉非尼、阿伐替尼对AML中KIT和FLT3突变体影响比较！附医保报销适应症及仿制药价格

由于突变的 FLT3 在很大比例的 AML 患者中表达，并且已被确定为有希望的治疗靶点，首先研究并比较了一组 FLT3 和 KIT 抑制剂对表达人类致癌 FLT3 的同源 Ba/F3 细胞 (Ba/F3-FLT3-ITD) 的效力。KIT 靶向药物 BLU-285 对 Ba/F3-FLT3-ITD 细胞的效力 (IC50 接近 100 nM) 明显低于一组靶向 FLT3 抑制剂，包括 crenolanib、奎扎替尼、吉瑞替尼、midostaurin 和索拉非尼（quizartinib 在 1 nM 时杀死了几乎所有细胞，而其他 FLT3 抑制剂在 10 nM 时杀死了几乎所有细胞）。FLT3 抑制剂的选择性通过其在 100 nM 浓度下对在 WEHI 细胞条件培养基（用作 IL-3 来源）存在下培养的亲本 Ba/F3 细胞或由 FLT3 以外的致癌基因（包括 BCR-ABL1、JAK2-V617F 和 KRAS-G12D）驱动的 Ba/F3 细胞缺乏抗增殖活性得到验证。

在本报告中，索拉非尼对 Ba/F3-FLT3-ITD+F691L 的 IC50 也为 1300 nM，而奎扎替尼的 IC50 为 210 nM，米哚妥林的 IC50 为 19 nM。在浓度为 1-10 nM 时，gilteritinib、crenolanib、quizartinib 和 sorafenib 对 Ba/F3-FLT3-ITD 的效力高于 Ba/F3-FLT3-ITD+F691L，这与先前报道的 quizartinib 一致（Albers 等人，2013 年）。碳相比之下，米哚妥林对 Ba/F3-FLT3-ITD+F691L 和 Ba/F3-FLT3-ITD 的效力相似，如之前所证实的（Albers 等人，2013 年）。1-10 nM 的 BLU-285 对 Ba/F3-FLT3-ITD+F691L 和 Ba/F3-FLT3-ITD 的活性相对较小。碳与已发表的研究结果一致（Smith 等人，2015 年），quizartinib 和索拉非尼对 Ba/F3-FLT3-ITD 的效力高于 Ba/F3-D835Y。吉瑞替尼、midostaurin 和 crenolanib 在 1-10 nM 时可有效杀死表达 D835Y 或 FLT3-ITD 的 Ba/F3 细胞，而阿伐替尼在相同浓度下对两种细胞系的生长影响相对较小。在 100 nM 时，观察到 FLT3 抑制剂的强效作用，索拉非尼除外。BLU-285 在 100 nM 时对表达 FLT3-D835Y 或共同表达 FLT3-ITD+FLT3-F691L 的 Ba/F3 细胞有效，但其效力不如其他抑制剂。

信号传导研究，结果表明 10 nM 的 FLT3 抑制剂可抑制 MOLM14 细胞中 FLT3 的磷酸化，但 BLU-285 则没有这种效果 (在 Kasumi-1-luc+ 细胞中，索拉非尼和 quizartinib 以及 BLU-285 在 100-200 nM 时对 KIT 磷酸化的抑制最强)。碳尽管 crenolanib 强烈抑制了 Kasumi-1 细胞的生长，但我们观察到 crenolanib 在这些细胞中没有显著抑制酪氨酸残基 719 处的 KIT 磷酸化。使用 DMSO 或 crenolanib（100、200 nM）处理的 Kasumi-1-luc+ 细胞进行 KIT 免疫沉淀，然后进行 pTYR 免疫印迹，以确保所有 KIT 磷酸化位点都被研究为 crenolanib 抑制的潜在靶点；同时使用 crenolanib 处理的 MOLM14 细胞作为阳性对照，进行 FLT3 免疫沉淀，然后进行 pTYR 免疫印迹。如预期的那样，100-200 nM 的 crenolanib 抑制了 MOLM14 细胞中的 FLT3 磷酸化，但没有观察到 crenolanib (100, 200 nM) 处理的 Kasumi-1-luc+ 细胞中 KIT 磷酸化的抑制。因此，crenolanib对Kasumi-1-luc+细胞生长的抑制作用可能与KIT无关，可能是一种脱靶效应。

接下来，米哚妥林是否能够在突变 CBL体内模型中破坏突变 CBL 介导的增殖活性，该模型的特征是 TK 受体（如 FLT3 和 KIT）的超敏化（Fernandes 等人，2010 年）（米哚妥林显著降低了小鼠白血病负担（生物发光功能）。并且显著增加了中位生存期，载体对照组为 15 天，米哚妥林组为 26 天。米哚妥林在测试剂量下耐受性良好。总之，这些数据表明，米哚妥林可在体内有效靶向突变型 CBL 驱动的生长，并且该模型也可能显示出与其他双重 FLT3/KIT 抑制剂的疗效。BLU-285 在该模型中的体外疗效较差，这意味着与米哚妥林相比，它在具有突变型 CBL 的 AML 中的临床疗效较差。

综上所述，研究结果凸显了 FLT3 抑制剂在临床上用于以突变 FLT3 或突变 KIT 表达为特征的 AML 人群的潜力，而高度针对 KIT 的药物（如 BLU-285）最适合以突变 KIT 表达为特征的更具体的 AML 亚群。

此外，研究结果支持将能够同时靶向 FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变体的 1 型抑制剂或 KIT-D816V 视为更普遍的 AML 患者群体的有希望的治疗方法，这些患者群体的特征是 FLT3 或 KIT 突变。与此相反，2 型抑制剂（如奎扎替尼或索拉非尼）可能被视为更受限制的 AML 亚型的最佳治疗方法。

药品医保报销及仿制药价格

1，阿伐替尼（BLU-285）

医保适应症：乙类，限携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。