老挝卢修斯仿制药贝舒地尔Belumosudil产品介绍说明书

贝舒地尔说明书

商品名称：LuciBelu

生产商：卢修斯制药 Lucius

中文名称：贝舒地尔

英文名称：Belumosudil

药品批准文号：06 L 1108/24

【概括】

甲磺酸贝舒地尔是 Rho 相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）的抑制剂，可抑制 ROCK2 和 ROCK1，IC50 值分别约为 100 nM 和 3 µM。在离体或体外人 T细胞试验中，甲磺酸贝舒地尔可通过调节 STAT3/STAT5 磷酸化和改变 Th17/Treg平衡从而下调促炎反应。甲磺酸贝舒地尔在体外也可抑制异常的促纤维化信号。在体内研究中，甲磺酸贝舒地尔在 cGVHD 动物模型中表现出活性。

【适应症】

适用于12岁及以上的成人和儿童慢性移植物抗宿主病(慢性GVHD)患者在至少两种既往全身治疗失败后的治疗。

【规格】  

200mg/片，30片/瓶。

【贮存】

 贮存于20°C ～25°C (68°C ～77°F)；允许范围为15～30°C (59–86°F)温度条件下短途运输。

【 用法用量】

1、口服给药，每次200 mg，每日一次；

2、整片吞下，随食物服用。

【 不良反应】

最常见(≥20%)的不良反应，包括实验室异常，包括感染、虚弱、恶心、腹泻、呼吸困难、咳嗽、水肿、出血、腹痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、磷酸盐减少、谷氨酰转移酶升高、淋巴细胞减少和高血压。

【注意事项】

胚胎-胎儿毒性

基于甲磺酸贝舒地尔的动物研究结果及其作用机制，孕妇使用本品时可能对胎儿造成伤害。动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在胎仔器官发生期给予甲磺酸贝舒地尔，在母体暴露量（AUC）低于患者推荐剂量下暴露量的条件下，观察到该药物可导致不良发育结果，包括胚胎-胎仔死亡和畸形。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者和其女性伴侣具有生育能力的男性患者在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施（见【孕妇与哺乳期妇女用药】和【临床药理学】）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

基于甲磺酸贝舒地尔的动物研究结果及其作用机制（见【临床药理】），孕妇使用本品时可对胎儿造成伤害。目前尚无有关孕妇使用甲磺酸贝舒地尔的人体数据进行药物相关风险的评价。动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔在器官发生期接受甲磺酸贝舒地尔给药，在母体暴露量（AUC）约为临床推荐剂量下人体暴露量（AUC）的≥3倍（大鼠）和≥0.07倍（兔）条件下，观察到该药物导致的不良发育结果，包括生长改变、胚胎-胎仔死亡和胚胎-胎仔畸形（见【药理毒理】）。应告知孕妇和有生育能力的女性本品对胎儿的潜在风险。

哺乳

目前尚无关于人乳汁中是否存在甲磺酸贝舒地尔或其代谢物的数据，也无关于其对于母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能因甲磺酸贝舒地尔而发生严重不良反应，建议哺乳期女性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和末次给药后至少1周内停止哺乳。

有生育能力的女性和男性

有生育能力的女性在开始接受甲磺酸贝舒地尔片治疗前，应核实其妊娠状态。

建议有生育能力的女性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和甲磺酸贝舒地尔片末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。如果患者在妊娠期间使用本品，或患者在使用本品期间妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害。建议女性伴侣具有生育能力的男性在甲磺酸贝舒地尔片治疗期间和甲磺酸贝舒地尔片末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。

基于大鼠和犬的研究结果，甲磺酸贝舒地尔片可能对男性或女性生育力造成损害，本品对生育力的影响具有可逆性（见【药理毒理】）。

【儿童用药】12 岁及以上儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性已确定。已在成人中进行充分且有良好对照的甲磺酸贝舒地尔片临床研究并获得证据，额外的群体药代动力学数据表明年龄和体重不会对本品的药代动力学造成有临床意义的影响，预期 12 岁及以上儿童患者与成人患者的药物暴露情况相似，而且儿童与成人患者的病程足够相似，足以允许将成人的数据外推至儿童患者，以上证据共同支持在该年龄组中使用甲磺酸贝舒地尔片。

尚未确定 12 岁以下儿童患者使用甲磺酸贝舒地尔片的安全性和有效性。

【老年用药】在甲磺酸贝舒地尔片临床研究的 186 例 cGVHD 患者中，65 岁及以上患者占 26%。与年轻患者相比，该人群中未观察到具有临床意义的甲磺酸贝舒地尔片安全性或有效性差异。 

【药物相互作用】

其它药物对甲磺酸贝舒地尔的影响

强效CYP3A诱导剂

甲磺酸贝舒地尔片与强效CYP3A诱导剂联合用药可降低甲磺酸贝舒地尔片的暴露量（见【临床药理】），这可能会降低甲磺酸贝舒地尔片的疗效。当与强效CYP3A诱导剂联合用药时，应增加甲磺酸贝舒地尔片的剂量（见【用法用量】）。

质子泵抑制剂

甲磺酸贝舒地尔片与质子泵抑制剂联合用药可降低甲磺酸贝舒地尔片的暴露量（见【临床药理】），这可能会降低甲磺酸贝舒地尔片的疗效。当与质子泵抑制剂联合用药时，应增加甲磺酸贝舒地尔片的剂量（见【用法用量】）。

【药物过量】尚无已知的甲磺酸贝舒地尔片药物过量的解毒剂。在健康志愿者中，连续7天给药剂量为1 g时，尚可耐受。如果发生药物过量，医护人员应采取适当的支持治疗。

【临床药理】

尚未建立甲磺酸贝舒地尔的量效关系和药效学反应的时间过程。

全面QT研究（KD025-110研究）显示，在治疗剂量下使用甲磺酸贝舒地尔片不会导致QT/QTc间期延长。

药代动力学

除非另有说明，否则以下所列均为cGVHD患者接受甲磺酸贝舒地尔片0.2 g每日一次给药的药代动力学参数。甲磺酸贝舒地尔片的平均（%变异系数，%CV）稳态AUC和Cmax分别为22700（48%）h•ng/mL和2390（44%）ng/mL。在0.2 g和0.4 g（每日一次推荐剂量的1-2倍）剂量范围内，甲磺酸贝舒地尔片Cmax和AUC以近似成比例的方式增加。甲磺酸贝舒地尔片的蓄积比为1.4。

吸收

患者接受0.2 g每日一次或每日两次给药后，甲磺酸贝舒地尔片的稳态中位Tmax为1.26-2.53小时。健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的平均（%CV）生物利用度为64%（17%）。

食物效应

与健康受试者空腹状态相比，在高脂高热量餐（800-1,000卡路里，约50%的膳食总卡路里含量来自脂肪）条件下单次服用甲磺酸贝舒地尔片后，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别增加2.2倍和2倍。中位Tmax延迟0.5小时。

分布

健康受试者接受甲磺酸贝舒地尔片单次给药后的几何平均分布容积为184 L（几何CV% 67.7%）。

甲磺酸贝舒地尔片在体外与人血清白蛋白和人 α1-酸性糖蛋白的结合率分别为99.9%和98.6%。

消除

患者中甲磺酸贝舒地尔片的平均（%CV）消除半衰期为19小时（39%），清除率为9.83 L/h（46%）。

代谢

体外代谢研究表明甲磺酸贝舒地尔片主要由CYP3A4代谢，少量经CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9代谢。

排泄

健康受试者单次口服放射性标记的甲磺酸贝舒地尔片后，85%的放射性在粪便中回收（30%为原型药），不到5%的放射性在尿液中回收。

特殊人群

在年龄（18-77岁）、性别、体重（38.6-143 kg）以及轻度至中度肾功能损害（eGFR≥60且＜90 mL/min/1.72m2至eGFR≥30且＜60 mL/min/1.72m2）方面，均未观察到甲磺酸贝舒地尔片的药代动力学存在有临床意义的显著性差异。尚未研究重度肾功能损害对甲磺酸贝舒地尔片药代动力学的影响。

中国人群的PK/PD

在中国健康受试者中进行的一项临床研究结果显示，单次口服0.2 g甲磺酸贝舒地尔片后中位（范围）Tmax为1.5小时（0.5-2.0小时），中位消除半衰期为10.35小时，平均Cmax和AUC0-24分别为2355.02 ng/mL和9040.44 ng•h/mL。0.2 g和0.4 g单次给药时，Cmax相似，AUC0-24随剂量升高稍有升高，但低于剂量比例。

药物相互作用研究

临床研究和模型引导方法

其他药物对甲磺酸贝舒地尔片的影响

强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂：在健康受试者中，与伊曲康唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的暴露量未见具有临床意义的影响。

强效CYP3A诱导剂：在健康受试者中，与利福平联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别降低59%和72%。

中效CYP3A诱导剂：在健康受试者中，与依法韦伦联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC预计分别降低32%和35%。

质子泵抑制剂：在健康受试者中，与雷贝拉唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别降低87%和80%，与奥美拉唑联合用药时，甲磺酸贝舒地尔片的Cmax和AUC分别降低68%和47%。

甲磺酸贝舒地尔片对其他药物的影响

CYP3A底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预计可使咪达唑仑（一种敏感的CYP3A底物）的Cmax和AUC分别增加至约1.3倍和1.5倍。

CYP2C9底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预期不会对CYP2C9底物（如华法林）的暴露量产生有临床意义的影响。

CYP2C8底物：与甲磺酸贝舒地尔片联合用药预期不会对非OATP1B1底物的CYP2C8底物的暴露量产生有临床意义的影响。

体外研究

转运蛋白系统：甲磺酸贝舒地尔片是P-gp的底物。甲磺酸贝舒地尔片可在临床相关浓度下抑制BCRP、P-gp和OATP1B1。

酶系统：甲磺酸贝舒地尔片是CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1和UGT1A9的抑制剂。

遗传药理学

尚无相关数据。